En utforskende klinisk studie av CD19 CAR NK celleinjeksjon for behandling av residiverende/refraktære autoimmune sykdommer

Vanlige inklusjonskriterier:

1. Alder: ≥ 18 år og ≤ 65 år, mann eller kvinne;
2. Funksjonene til viktige organer oppfyller følgende krav:

1. Benmargs hematopoetiske funksjon må oppfylle: a. Antall hvite blodlegemer ≥ 3 x 10^9/L b. Nøytrofiltall ≥ 1 x 10^9/L (ingen behandling med kolonistimulerende faktor innen 2 uker før undersøkelse); c. Hemoglobin ≥60g/L;
2. Leverfunksjon:ALT ≤ 3 x ULN, AST≤3 x ULN, TBIL≤1,5 x ULN(unntatt Gilbert syndrom, total bilirubin ≤ 3,0 x ULN) (Ingen krav til tilstander forårsaket av selve sykdommen);
3. Nyrefunksjon: kreatininclearance rate (CrCl) ≥ 60 ml/minutt (Cockcroft/Feil formel);
4. Koagulasjonsfunksjon: Internasjonalt standardisert forhold (INR) < 1,5 x ULN, protrombintid (PT) < 1,5 x ULN;
5. Hjertefunksjon: God hemodynamisk stabilitet. 3. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder og mannlige forsøkspersoner hvis partner er en kvinne i fertil alder er pålagt å bruke medisinsk godkjent prevensjon eller avstå fra sex i minst 6 måneder under og minst 6 måneder etter slutten av studiebehandlingsperioden; kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder har hatt en negativ serum-HCG-test innen 7 dager før studieregistrering og er ikke ammende; 4. Delta frivillig i denne kliniske studien, signere et informert samtykkeskjema, ha god etterlevelse og samarbeide med oppfølging.

Inklusjonskriterier for tilbakevendende refraktært tørt syndrom:

1. Oppfyller 2002 AECG-kriterier eller 2016 ACR/EULAR klassifiseringskriterier for primært tørt syndrom (pSS);
2. Definisjon av sykdomsaktivitet: etterforsker-vurdert sykdom ESSDAI-score på 5 eller høyere;
3. Ineffektiv konvensjonell behandling eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon. Definisjon av rutinebehandling: Bruk av glukokortikoider (over 1mg/Kg/d) og cyklofosfamid, samt noen av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 6 måneder: antimalariamidler, metotreksat, leflunomid, cyklofosfamid, azatioprin, mertiomat, takrolimus, og biologiske legemidler, inkludert rituximab, belimumab og tetracyklin;

Inklusjonskriterier for systemisk sklerose:

1. Oppfyller 2013 ACR klassifiseringskriterier for systemisk sklerose;
2. Hvis kombinert med interstitiell lungebetennelse, interstitielle endringer som tyder på ekssudater av slipt glass på bryst HRCT og FVC eller DLCO <70 % prediktiv verdi på lungefunksjonstester;
3. Ineffektiv konvensjonell behandling eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon. Definisjon av rutinebehandling: Bruk av glukokortikoider (over 1mg/Kg/d) og cyklofosfamid, samt noen av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 6 måneder: antimalariamidler, metotreksat, leflunomid, cyklofosfamid, azatioprin, mertiomat, takrolimus, og biologiske legemidler, inkludert rituximab, belimumab og tetracyklin;
4. Definisjon av progressivitet; 1) Definisjon av kutan progresjon: økning i mRSS >10 %; 2) Definisjon av lungesykdomsprogresjon: 10 % reduksjon i FVC eller 5 % reduksjon i FVC med 15 % reduksjon i DLCO (OMERACT-progresjon).

Inklusjonskriterier for tilbakevendende refraktær idiopatisk inflammatorisk myopati:

1. Klassifiseringskriterier for inflammatorisk myopati i henhold til 2017 EULAR/ACR (inkludert DM, PM, ASS og NM);
2. For de med muskelinvolvering er MMT-8-skåren lavere enn 142 og minst to abnormiteter er funnet i de følgende fem kjernemålingene (PhGA, PtGA eller ekstramuskulær sykdomsaktivitetsscore ≥ 2 poeng; total HAQ-score ≥ 0,25; muskelenzym nivåene er 1,5 ganger den øvre grensen for normalområdet);
3. Positive myositt-antistoffer;
4. Ineffektiv konvensjonell behandling eller tilbakefall av sykdomsaktivitet etter remisjon. Definisjon av rutinebehandling: Bruk av glukokortikoider (over 1mg/Kg/d) og cyklofosfamid, samt noen av følgende immunmodulerende legemidler i mer enn 6 måneder: antimalariamidler, metotreksat, leflunomid, cyklofosfamid, azatioprin, mertiomat, takrolimus, og biologiske legemidler, inkludert rituximab, belimumab og tetracyklin.

Inklusjonskriterier for residiverende refraktær revmatoid artritt:

1. Oppfyller diagnosekriteriene for 2010 ACR/EULAR-klassifiseringen. Diagnose av moderat eller alvorlig aktiv revmatoid artritt med en tidligere diagnose av revmatoid artritt ≥ 6 måneder;
2. Et hovne ledd på ≥ 6 (basert på 66 leddtellinger) og et ømme ledd på ≥ 6 (basert på 68 leddtellinger) i løpet av screeningsperioden;
3. C-reaktivt protein (CRP) ≥ 10 mg/L eller erytrocyttsedimentasjonshastighet (ESR) ≥ 28 mm/t i løpet av screeningsperioden;
4. EULAR definisjon av refraktær revmatoid artritt:

1. Behandlingssvikt i henhold til EULAR anbefalte retningslinjer og svikt i behandling med ≥2 b/tsDMARDs til tross for svikt i behandling med csDMARDs. (i) med mindre behandling med bDMARDs/tsDMARDs er begrenset på grunn av sosioøkonomiske faktorer; og (ii) hvis behandling med csDMARDs er kontraindisert, oppfyller også svikt i behandling med ≥2 b/tsDMARDs av forskjellige mekanismer betingelsen;
2. Symptombehandling av RA anses som problematisk av både pasienten og legen;

3. Tegn som tyder på aktiv eller progressiv sykdom hvis minst 1 av de følgende 5 punktene er oppfylt

   1. Minst moderat sykdomsaktivitet (DAS28-ESR >3,2 eller CDAI >10);
   2. Tegn og/eller symptomer som tyder på aktiv sykdom;
   3. Manglende evne til å redusere glukokortikoider til mindre enn 7,5 mg/dag prednison eller tilsvarende;
   4. Rask bildeprogresjon (1-års økning på ≥5 poeng i van der Heijde modifisert Sharp-score);
   5. Redusert livskvalitet på grunn av RA, selv om RA er godt kontrollert;
   6. Refraktær revmatoid artritt diagnostiseres hvis tre av kriteriene ovenfor er oppfylt.

Vanlige eksklusjonskriterier:

1. Personer med kjente alvorlige allergiske reaksjoner, overfølsomhet, kontraindikasjon mot medisiner under forsøket (cyklofosfamid, fludarabin, tozumabs), eller personer med en historie med alvorlige allergiske reaksjoner; 2. Eksistens eller mistanke om ukontrollerbare eller behandlingsbare sopp-, bakterie-, virus- eller andre infeksjoner; 3. Personer med forstyrrelser i sentralnervesystemet på grunn av autoimmune sykdommer eller ikke-autoimmune sykdommer (inkludert epilepsi, psykose, organiske encefalopatisyndromer, cerebrovaskulære ulykker, encefalitt, vaskulitt i sentralnervesystemet); 4. Personer med relativt alvorlige hjertesykdommer, som angina pectoris, hjerteinfarkt, hjertesvikt og arytmi; 5. Personer med medfødte immunsviktsykdommer; 6. Personer med ondartede svulster (bortsett fra ikke-melanom hudkreft og in situ cervical, blære og brystkreft som har vært sykdomsfrie i mer enn 5 år); 7. Personer med nyresvikt i sluttstadiet; 8. Personer med positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) og HBV-DNA-titer i perifert blod høyere enn den øvre deteksjonsgrensen; Pasienter med positive hepatitt C-virus (HCV) antistoffer og positivt perifert blod HCV RNA; Personer som er positive for antistoffer mot humant immunsviktvirus (HIV); De som har testet positivt for syfilis; 9. Personer med psykiske lidelser og alvorlig kognitiv svikt; 10. Forsøkspersoner som har mottatt annen klinisk utprøvingsbehandling innen 3 måneder; 11. gravid eller har tenkt å bli gravid; 12. Etter utrederens oppfatning er det andre grunner til at forsøkspersoner ikke kan inkluderes i denne studien.

Eksklusjonskriterier for residiverende refraktært tørt syndrom:

1. Kombinert levercirrhose;
2. Kombinasjon av aplastisk anemi (AA), myelodysplastisk syndrom (MDS) eller annen myeloproliferativ sykdom (MPD).

Eksklusjonskriterier for tilbakevendende refraktære idiopatiske inflammatoriske myopatier:

1. Legemiddelindusert myositt;
2. Inklusjonskroppsmyositt;
3. Tumorassosiert myositt (myositt som oppstår innen 2 år etter tumordiagnose).

Eksklusjonskriterier for residiverende refraktær revmatoid artritt:

Funksjonell status for revmatoid artritt gradert på nivå 4 i henhold til ACR.