NSBB:n lopettamisen turvallisuus kirroosipotilailla, joilla on hallittuja ensisijaisia etiologisia tekijöitä
Ei-selektiivisten beetasalpaajien lopettamisen turvallisuuden arviointi kirroosipotilailla, joilla on hallittuja primaarisia etiologisia tekijöitä Baveno VII -konsensuksen mukaan
Tämän monikeskustutkimuksen, prospektiivisen kohorttitutkimuksen tavoitteena on ottaa mukaan 375 kirroosipotilasta, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:
- primaarisen etiologisen tekijän tehokas hoito tai eliminointi (eli jatkuva virologinen vaste kroonisessa hepatiitti C:ssä, täydellinen virussuppressio kroonisessa hepatiitti B:ssä tai pitkäaikainen alkoholista pidättyminen alkoholiin liittyvässä maksasairaudessa),
- maksan jäykkyysmittaukset alle 25 kPa:ssa ja
- suonikohjujen puuttuminen endoskopialla vahvistettuna
Ei-selektiivisten beetasalpaajien lopettamisen jälkeen potilaille tehdään seurantaendoskopia vuoden kuluttua. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on toistuvat suonikohjut 1 vuoden aikana. Onnistuminen määritellään siten, että toistuvien suonikohjujen 95 %:n luottamusvälin yläraja on <5 %. Jos tämä kriteeri täyttyy, tutkimus ulotetaan koskemaan ennalta määriteltyjä suonikohjujen verenvuotoja ja maksan vajaatoimintaa koskevia analyysejä 3 ja 10 vuoden välein (rahoitetaan paikallisista varoista; Yleinen tutkimusrahasto kattaa potilaiden rekrytointikulut 1 vuoden ajan). Kliiniset arvioinnit, laboratoriotutkimukset, maksan ja pernan jäykkyysmittaukset suoritetaan lähtötilanteessa, 3 kuukauden, 6 kuukauden ja 12 kuukauden kuluttua mahdollisten suonikohjujen uusiutumisen ennustajien tunnistamiseksi ja varhaisen tunnistamisen toteutettavuuden arvioimiseksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
1.1 Kirroosin ja portaalihypertension merkitys
Maksakirroosi on useiden kroonisten maksasairauksien yleinen lopullinen reitti. Maailmanlaajuisesti kirroosiin aiheuttama kuolleisuus on noussut 899 000:sta vuonna 1990 1,32 miljoonaan kuolemaan vuonna 2017. Lisäksi vuonna 2017 112 miljoonalla ihmisellä oli kompensoitu kirroosi ja 10,6 miljoonaa ihmistä, joilla oli kompensoitunut kirroosi (1). Portaalihypertensio erottuu kirroosikomplikaatioiden, kuten vesivatsan ja suonikohjujen verenvuodon, ensisijaisena syynä. Kliinisesti merkittävän portaaliverenpaineen tarkka diagnoosi on ratkaisevan tärkeää, koska ei-selektiivisten beetasalpaajien (NSBB) antaminen voi vähentää suonikohjujen verenvuodon ja maksan vajaatoiminnan riskiä (2, 3).
Krooninen maksasairaus on erittäin yleinen Hongkongissa. Hongkongissa vuosina 2015–2016 tehty yhteisöseulontatutkimus osoitti, että hepatiitti B -pinta-antigeenin esiintyvyys oli edelleen 7,8 % (4). Ryhmämme tutkimukset ovat korostaneet ongelman laajuutta entisestään paljastaen, että 26 % paikallisväestöstä ja hämmästyttävät 73 % tyypin 2 diabetespotilaista kärsivät aineenvaihduntahäiriöön liittyvästä rasvattomasta maksasairaudesta (5, 6). Näillä kroonisilla maksasairaudilla on merkittävä riski edetä kirroosiksi ja maksan vajaatoiminnaksi.
1.2 Portaalihypertension ei-invasiivinen arviointi
Historiallisesti portaaliverenpainetaudin arvioinnin kultainen standardi edellyttää maksan laskimopainegradientin mittaamista, invasiivista toimenpidettä, jota harvoin tehdään tutkimusympäristöjen ulkopuolella (7). Kertyvä tieto kuitenkin tukee ei-invasiivisten testien käyttöä portaaliverenpaineen arvioimiseksi. Erityisesti maksan jäykkyyden mittaus (LSM) värähtelyohjatun ohimenevän elastografian avulla heijastaa maksafibroosin astetta ja kirroosin vakavuutta. Lisäksi verihiutaleiden määrä heijastaa sitä, onko kirroosipotilaalla hypersplenismi sekundaarinen portaaliverenpaineen vuoksi. Lisäksi pernan jäykkyysmittaus (SSM) voi olla vieläkin suorempi portaaliverenpaineen arviointi, ja sitä on käytetty portaaliverenpaineen paranemisen toteamiseen NSBB:n aloittamisen jälkeen (8, 9). Olemassa olevien tietojen perusteella viimeisin Baveno VII -konsensus on hyväksynyt näiden ei-invasiivisten testien käytön sulkemaan pois (jos LSM <15 kPa ja verihiutaleiden määrä >150 × 109/l) ja vahvistamaan (jos LSM ≥25 kPa) kliinisesti merkittävän portaalihypertension esiintyminen (10).
Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 548 radiologista kirroosia sairastavaa potilasta, ryhmämme osoitti, että LSM+SSM ei ollut huonompi kuin rutiiniendoskopia suonikohjujen havaitsemisessa ja tulevien suonikohjujen verenvuodon estämisessä (11, 12). Lisäksi validoimme LSM-pohjaisten kriteerien käytön sulkeaksemme pois hoitoa vaativien suonikohjujen esiintymisen useissa kroonisissa maksasairaudissa, mukaan lukien potilaat, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma tai ei (13-15). Lisäksi raportoimme Baveno VII -kriteerien mukaan harmaalle vyöhykkeelle kuuluvien potilaiden luonnollisen historian. Tärkeää on, että tunnistimme maksan vajaatoimintaan liittyviä tekijöitä tässä potilasryhmässä (16).
1.3 Uusi konsepti: maksan kompensointi ja kirroosin ja portaaliverenpaineen korjaaminen
Koska monet krooniset maksasairaudet voidaan nyt hyvin hallita tai parantaa, on yhä ilmeisempää, että kirroosi voi parantua ajan myötä, kun ensisijainen etiologia on hallinnassa (17). On myös ilmaantunut raportteja, jotka viittaavat portaaliverenpaineen paranemiseen ja jopa maksan kompensaatioon tällaisissa olosuhteissa (18). Tämä on johtanut käytännön suositukseen NSBB:n keskeyttämisestä potilailla, joilla on LSM <25 kPa ensisijaisen etiologisen tekijän poistamisen tai suppression jälkeen, jos suonikohjuja ei ole (10). Primaarisen etiologisen tekijän poistamiseen tai tukahduttamiseen sisältyy jatkuva virologinen vaste kroonisessa hepatiitti C:ssä, täydellinen hepatiitti B -viruksen DNA-suppressio kroonisessa hepatiitti B -potilaissa ja pitkäaikainen alkoholista pidättyminen niillä, joilla on alkoholiin liittyvä maksasairaus. On kuitenkin erittäin tärkeää huomata, että nämä suositukset perustuvat hajaan näyttöön (C.2 suositus). Vaikka NSBB:n lopettaminen potilailla, jotka eivät enää tarvitse sitä, voi vähentää tarpeettomia kustannuksia (reseptimäärä ja seuranta) ja sivuvaikutuksia, on edelleen välttämätöntä varmistaa tämän lähestymistavan turvallisuus hyvin suunnitelluilla prospektiivisilla tutkimuksilla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Vincent Wong, MD
- Puhelinnumero: 85235051299
- Sähköposti: wongv@cuhk.edu.hk
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Angel Chim, MSc
- Puhelinnumero: 85235054205
- Sähköposti: angelchim@cuhk.edu.hk
Opiskelupaikat
-
-
-
Sydney, Australia
- Ei vielä rekrytointia
- Royal Prince Alfred Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Ken Liu, PhD
- Puhelinnumero: 61-295156111
- Sähköposti: Ken.Liu@health.nsw.gov.au
-
-
-
-
-
Hong Kong, Hong Kong
- Rekrytointi
- Prince of Wales Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Vincent WS Wong, MD
-
-
-
-
-
Hyderabad, Intia
- Ei vielä rekrytointia
- AIG hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Anand Kulkarni, MD
- Puhelinnumero: 91-4042444222
- Sähköposti: anandvk90@gmail.com
-
New Delhi, Intia
- Ei vielä rekrytointia
- Institute of liver and Biliary Sciences
-
Ottaa yhteyttä:
- Ashok Choudhury, MD
- Puhelinnumero: 11-46300000
- Sähköposti: doctor.ashokchoudhury@gmail.com
-
-
-
-
-
Guangzhou, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- Southern Medical University
-
Ottaa yhteyttä:
- Jinjun Chen, PhD
- Puhelinnumero: 86-2061648047
- Sähköposti: chjj@smu.edu.cn
-
Shanghai, Kiina
- Ei vielä rekrytointia
- Ruijing Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Qing Xie, PhD
- Puhelinnumero: 86-2164370045
- Sähköposti: xieqingrjh@163.com
-
-
-
-
-
Singapore, Singapore
- Ei vielä rekrytointia
- Changi General Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Yu Jun Wong, MD
- Puhelinnumero: 65-67888833
- Sähköposti: wongyujun1985@gmail.com
-
Singapore, Singapore
- Ei vielä rekrytointia
- National University Hospital, Singapore
-
Ottaa yhteyttä:
- Mark Muthiah, MD
- Puhelinnumero: 65-69082222
- Sähköposti: mdcmdm@nus.edu.sg
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
- 18 vuotta täyttänyt tai vanhempi
- Todisteet kirroosista joko radiologisten ja/tai kliinisten ominaisuuksien perusteella
- Aiemmat suonikohjut, suonikohjujen verenvuoto tai portaalihypertensio, joka oikeuttaa NSBB:n
- Primaarisen etiologisen tekijän poistaminen tai tukahduttaminen (eli jatkuva virologinen vaste kroonisessa hepatiitti C:ssä, täydellinen hepatiitti B -viruksen DNA-suppressio kroonisessa hepatiitti B:ssä ja pitkäaikainen alkoholista pidättyminen alkoholiin liittyvässä maksasairaudessa)
- LSM <25 kPa
- Kirjallisen tietoisen suostumuksen antaminen
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiiviset etiologiset tekijät, joita ei ole käsitelty sisällyttämiskriteereissä (esim. autoimmuuni- tai perinnölliset maksasairaudet). Maksan steatoosi, joka esiintyy yleisesti muiden maksasairauksien kanssa, ei kuitenkaan ole poissulkemiskriteeri, ellei siihen liity korkea plasman alaniiniaminotransferaasi > 40 U/L tai vahvistettu steatohepatiitti.
- Äskettäinen maksan vajaatoiminta viimeisen vuoden aikana (kokonaisbilirubiini > 50 μmol/L, protrombiiniaika > 1,3 kertaa normaalin yläraja [ellei se johdu antikoagulaation käytöstä], albumiini < 35 g/l tai askites, suonikohjuverenvuoto tai hepaattinen enkefalopatia). Erityisesti Baveno VI -kriteereissä käytettiin LSM:ää < 20-25 kPa ja normaalia verihiutaleiden määrää > 150 × 109/L hoitoa vaativien suonikohjujen poissulkemiseksi (19). Baveno VII -konsensuksen mukaisesti, jossa LSM-arvo <25 kPa asetetaan kynnysarvoksi NSBB-hoidon lopettamisen harkitsemiselle, trombosytopenia ei kuitenkaan ole poissulkemiskriteeri, jonka perusteella kohorttiin voidaan sisällyttää laajempi potilaiden kirjo.
- Nykyinen tai historiallinen hepatosellulaarinen syöpä.
- Radiologiset todisteet porttilaskimotromboosista.
- Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia (ellei täydessä remissiossa yli 5 vuotta).
- Aiempi maksansiirto tai maksan resektio.
- Endoskopian vasta-aiheet.
- Muut kliiniset indikaatiot NSBB:lle (esim. sydän- ja verisuonisairaus, hypertensio)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
Potilaat, joilla on kirroosi
Potilaskohortin ensisijainen etiologinen tekijä on maksasairaus hallinnassa, alhaisen maksan jäykkyyden mittaus alle 25 kPa tärinäohjatulla ohimenevällä elastografialla ja korkean riskin suonikohjujen puuttuminen ylemmän maha-suolikanavan endoskopiassa.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Toistuvat suonikohjut
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Ylempi endoskopia toistetaan toistuvien suonikohjujen havaitsemiseksi ei-selektiivisten beetasalpaajien lopettamisen jälkeen
|
1 vuosi
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Suonikohjujen esiintyvyys seulontakohortissa
Aikaikkuna: Perustaso
|
Ensimmäisessä seulontakohortissa kaikista endoskopiaan joutuvista potilaista laskemme niiden potilaiden osuuden ja 95 %:n luottamusvälin, joilla on LSM <25 kPa ja joilla on edelleen suonikohjuja NSBB-hoidosta ja ensisijaisen etiologisen tekijän poistamisesta tai tukahduttamisesta huolimatta.
|
Perustaso
|
|
NSBB:n ja suonikohjujen verenvuoto jatkuu
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Potilaille, jotka lopettavat NSBB-hoidon, toissijainen päätetapahtuma on NSBB:n tai suonikohjujen verenvuodon uudelleen alkaminen seurannan aikana.
|
5 vuotta
|
|
Muut kompensoivat tapahtumat
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Muita dekompensoivia tapahtumia ovat askites ja hepaattinen enkefalopatia NSBB:n lopettamisen jälkeen, ja käytetyt tilastolliset menetelmät ovat samanlaisia kuin suonikohjuverenvuoto.
|
5 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Vincent Wong, MD, Chinese University of Hong Kong
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- Stop-NSBB
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
- CSR
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .