Безопасность отмены НПББ у пациентов с циррозом печени с управляемыми первичными этиологическими факторами
Оценка безопасности отмены неселективных бета-блокаторов у пациентов с циррозом печени с управляемыми первичными этиологическими факторами согласно консенсусу Baveno VII
Целью этого многоцентрового проспективного когортного исследования является участие 375 пациентов с циррозом печени, которые соответствуют следующим критериям:
- эффективное лечение или устранение первичного этиологического фактора (т. е. устойчивый вирусологический ответ при хроническом гепатите С, полное подавление вируса при хроническом гепатите В или длительное воздержание от алкоголя при заболеваниях печени, связанных с алкоголем),
- измерения жесткости печени менее 25 кПа и
- отсутствие варикозно расширенных вен, подтвержденное эндоскопией
После прекращения приема неселективных бета-блокаторов пациенты будут проходить контрольную эндоскопию через год. Первичной конечной точкой исследования является рецидив варикозно расширенных вен через 1 год. Успех будет определяться как верхняя граница 95% доверительного интервала для рецидивирующего варикоза, составляющего <5%. Если этот критерий будет соблюден, исследование будет расширено до заранее определенного анализа кровотечений из варикозно расширенных вен и декомпенсации печени с интервалом в 3 и 10 лет (финансируется за счет местных ресурсов; Общий исследовательский фонд покроет расходы на набор пациентов в течение 1 года). Клинические оценки, лабораторные тесты, измерения жесткости печени и селезенки будут проводиться исходно, через 3, 6 и 12 месяцев для выявления потенциальных предикторов рецидива варикозно расширенных вен и оценки возможности ранней идентификации.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
1.1 Значение цирроза печени и портальной гипертензии
Цирроз печени является частым конечным путем развития различных хронических заболеваний печени. Во всем мире смертность от цирроза печени выросла с 899 000 в 1990 году до 1,32 миллиона смертей в 2017 году. Кроме того, по состоянию на 2017 год 112 миллионов и 10,6 миллионов человек жили с компенсированным и декомпенсированным циррозом печени соответственно (1). Портальная гипертензия является основной причиной цирротических осложнений, таких как асцит и кровотечение из варикозно-расширенных вен. Точная диагностика клинически значимой портальной гипертензии имеет решающее значение, поскольку назначение неселективных бета-блокаторов (НСББ) может снизить риск кровотечения из варикозно-расширенных вен и декомпенсации печени (2, 3).
Хронические заболевания печени широко распространены в Гонконге. Скрининговое исследование на уровне сообщества, проведенное в Гонконге в 2015–2016 годах, показало, что распространенность поверхностного антигена гепатита В по-прежнему составляет 7,8% (4). Исследования нашей группы еще раз подчеркнули масштабы проблемы, показав, что 26% местного населения и ошеломляющие 73% пациентов с диабетом 2 типа страдают от стеатоза печени, связанного с метаболической дисфункцией (5, 6). Эти хронические заболевания печени несут значительный риск развития цирроза и декомпенсации печени.
1.2 Неинвазивная оценка портальной гипертензии
Исторически сложилось так, что золотым стандартом оценки портальной гипертензии является измерение градиента печеночного венозного давления — инвазивная процедура, редко выполняемая за пределами исследовательских учреждений (7). Однако накапливающиеся данные подтверждают использование неинвазивных тестов для оценки портальной гипертензии. В частности, измерение жесткости печени (LSM) с помощью виброконтролируемой транзиторной эластографии отражает степень фиброза печени и тяжесть цирроза печени. Кроме того, количество тромбоцитов отражает наличие у пациента с циррозом печени гиперспленизма, вторичного по отношению к портальной гипертензии. Кроме того, измерение жесткости селезенки (SSM) может быть еще более прямой оценкой портальной гипертензии и использовалось для подтверждения улучшения портальной гипертензии после начала NSBB (8, 9). Основываясь на существующих данных, последний консенсус Baveno VII одобрил использование этих неинвазивных тестов для исключения (если LSM <15 кПа и количество тромбоцитов >150×109/л) и подтверждения (если LSM ≥25 кПа) наличие клинически значимой портальной гипертензии (10).
В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 548 пациентов с радиологическим циррозом печени наша группа продемонстрировала, что LSM+SSM не уступает обычной эндоскопии в обнаружении варикозно расширенных вен и предотвращении будущих кровотечений из варикозно расширенных вен (11, 12). Кроме того, мы подтвердили использование критериев на основе LSM для исключения наличия варикозно расширенных вен, требующих лечения, при ряде хронических заболеваний печени, включая пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой или без нее (13-15). Кроме того, мы сообщили о естественном анамнезе пациентов, попадающих в серую зону согласно критериям Baveno VII. Важно отметить, что мы определили факторы, связанные с печеночной декомпенсацией у этой конкретной группы пациентов (16).
1.3 Новая концепция: печеночная компенсация и обращение цирроза печени и портальной гипертензии
Поскольку ряд хронических заболеваний печени в настоящее время можно хорошо контролировать или вылечить, становится все более очевидным, что цирроз печени может со временем разрешиться, если взять под контроль первичную этиологию (17). Также появились сообщения, предполагающие улучшение портальной гипертензии и даже печеночную компенсацию в таких обстоятельствах (18). Это привело к практической рекомендации по отмене НСББ у пациентов с LSM <25 кПа после устранения или подавления первичного этиологического фактора и при отсутствии варикозно расширенных вен (10). Удаление или подавление первичного этиологического фактора включает устойчивый вирусологический ответ при хроническом гепатите С, полное подавление ДНК вируса гепатита В у пациентов с хроническим гепатитом В и длительное воздержание от алкоголя у лиц с алкогольным заболеванием печени. Тем не менее, важно отметить, что эти рекомендации основаны на слабых доказательствах (рекомендация C.2). Хотя прекращение приема НСББ у пациентов, которые больше не нуждаются в нем, может снизить ненужные расходы (назначение рецептов и мониторинг) и уменьшить побочные эффекты, по-прежнему крайне важно подтвердить безопасность этого подхода посредством хорошо спланированных проспективных исследований.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Vincent Wong, MD
- Номер телефона: 85235051299
- Электронная почта: wongv@cuhk.edu.hk
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Angel Chim, MSc
- Номер телефона: 85235054205
- Электронная почта: angelchim@cuhk.edu.hk
Места учебы
-
-
-
Sydney, Австралия
- Еще не набирают
- Royal Prince Alfred Hospital
-
Контакт:
- Ken Liu, PhD
- Номер телефона: 61-295156111
- Электронная почта: Ken.Liu@health.nsw.gov.au
-
-
-
-
-
Hong Kong, Гонконг
- Рекрутинг
- Prince of Wales Hospital
-
Контакт:
- Vincent WS Wong, MD
-
-
-
-
-
Hyderabad, Индия
- Еще не набирают
- AIG hospital
-
Контакт:
- Anand Kulkarni, MD
- Номер телефона: 91-4042444222
- Электронная почта: anandvk90@gmail.com
-
New Delhi, Индия
- Еще не набирают
- Institute of liver and Biliary Sciences
-
Контакт:
- Ashok Choudhury, MD
- Номер телефона: 11-46300000
- Электронная почта: doctor.ashokchoudhury@gmail.com
-
-
-
-
-
Guangzhou, Китай
- Еще не набирают
- Southern Medical University
-
Контакт:
- Jinjun Chen, PhD
- Номер телефона: 86-2061648047
- Электронная почта: chjj@smu.edu.cn
-
Shanghai, Китай
- Еще не набирают
- Ruijing Hospital
-
Контакт:
- Qing Xie, PhD
- Номер телефона: 86-2164370045
- Электронная почта: xieqingrjh@163.com
-
-
-
-
-
Singapore, Сингапур
- Еще не набирают
- Changi General Hospital
-
Контакт:
- Yu Jun Wong, MD
- Номер телефона: 65-67888833
- Электронная почта: wongyujun1985@gmail.com
-
Singapore, Сингапур
- Еще не набирают
- National University Hospital, Singapore
-
Контакт:
- Mark Muthiah, MD
- Номер телефона: 65-69082222
- Электронная почта: mdcmdm@nus.edu.sg
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- Возраст 18 лет и старше
- Доказательства цирроза печени, основанные на радиологических и/или клинических особенностях
- Наличие в анамнезе варикозно расширенных вен, кровотечений из варикозно расширенных вен или портальной гипертензии, требующих применения NSBB.
- Удаление или подавление первичного этиологического фактора (т. е. устойчивого вирусологического ответа при хроническом гепатите С, полного подавления ДНК вируса гепатита В при хроническом гепатите В и длительного воздержания от алкоголя при заболеваниях печени, связанных с алкоголем).
- LSM <25 кПа
- Предоставление письменного информированного согласия
Критерии исключения:
- Активные этиологические факторы, не включенные в критерии включения (например, аутоиммунные или наследственные заболевания печени). Однако стеатоз печени, обычно сосуществующий с другими заболеваниями печени, не является критерием исключения, если только он не сопровождается высоким уровнем аланинаминотрансферазы в плазме >40 Ед/л или подтвержденным стеатогепатитом.
- Недавняя печеночная декомпенсация в течение последнего года (общий билирубин >50 мкмоль/л, протромбиновое время >1,3 раза выше верхней границы нормы [если это не связано с применением антикоагулянтов), альбумин <35 г/л или наличие асцита, кровотечения из варикозно-расширенных вен или печеночная энцефалопатия). Примечательно, что критерии Baveno VI использовали LSM <20-25 кПа и нормальное количество тромбоцитов >150×109/л для исключения варикозно расширенных вен, требующих лечения (19). Однако в соответствии с консенсусом Baveno VII, который устанавливает LSM <25 кПа в качестве порога для рассмотрения возможности прекращения приема NSBB, тромбоцитопения не является критерием исключения, позволяющим включить в когорту более широкий спектр пациентов.
- Гепатоцеллюлярная карцинома в настоящее время или в анамнезе.
- Рентгенологические признаки тромбоза воротной вены.
- Другие злокачественные новообразования в анамнезе (кроме случаев полной ремиссии в течение >5 лет).
- История трансплантации печени или резекции печени.
- Противопоказания к эндоскопии.
- Другие клинические показания к назначению НСББ (например, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия)
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
|---|
|
Больные циррозом печени
У когорты пациентов будет контроль основного этиологического фактора заболевания печени, низкая жесткость печени (ниже 25 кПа с помощью виброконтролируемой транзиторной эластографии) и отсутствие варикозно расширенных вен высокого риска при эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Рецидивирующий варикоз
Временное ограничение: 1 год
|
Верхняя эндоскопия будет повторена для выявления рецидива варикозно расширенных вен после прекращения приема неселективных бета-блокаторов.
|
1 год
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Распространенность варикозно расширенных вен в когорте скрининга
Временное ограничение: Базовый уровень
|
В первоначальной когорте скрининга всех пациентов, проходящих эндоскопию, мы рассчитаем долю и 95% ДИ пациентов с LSM <25 кПа, у которых на исходном уровне все еще наблюдался варикоз, несмотря на лечение NSBB и удаление или подавление первичного этиологического фактора.
|
Базовый уровень
|
|
Возобновление НСББ и кровотечения из варикозно-расширенных вен
Временное ограничение: 5 лет
|
Для пациентов, прекращающих прием НСББ, вторичной конечной точкой является возобновление приема НСББ или кровотечение из варикозно-расширенных вен во время наблюдения.
|
5 лет
|
|
Другие декомпенсирующие события
Временное ограничение: 5 лет
|
Другие декомпенсирующие явления включают асцит и печеночную энцефалопатию после прекращения приема НСББ, а используемые статистические методы будут аналогичны методам, применяемым для лечения варикозно-расширенных кровотечений.
|
5 лет
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Vincent Wong, MD, Chinese University of Hong Kong
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- Stop-NSBB
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- САП
- МКФ
- КСО
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .