Sicherheit des Absetzens von NSBBs bei Patienten mit Leberzirrhose mit kontrollierten primären ätiologischen Faktoren
Bewertung der Sicherheit des Absetzens nicht-selektiver Betablocker bei Patienten mit Leberzirrhose mit kontrollierten primären ätiologischen Faktoren gemäß Baveno VII-Konsens
Ziel dieser multizentrischen, prospektiven Kohortenstudie ist die Aufnahme von 375 Patienten mit Leberzirrhose, die die folgenden Kriterien erfüllen:
- wirksame Behandlung oder Beseitigung des primären ätiologischen Faktors (d. h. anhaltende virologische Reaktion bei chronischer Hepatitis C, vollständige Virussuppression bei chronischer Hepatitis B oder langfristige Alkoholabstinenz bei alkoholbedingter Lebererkrankung),
- Lebersteifigkeitsmessungen unter 25 kPa und
- Keine Varizen, wie durch Endoskopie bestätigt
Nach Absetzen der nicht-selektiven Betablocker werden sich die Patienten nach einem Jahr einer Nachuntersuchungsendoskopie unterziehen. Der primäre Endpunkt der Studie sind wiederkehrende Varizen innerhalb eines Jahres. Der Erfolg wird als Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls für wiederkehrende Varizen von <5 % definiert. Sollte dieses Kriterium erfüllt sein, wird die Studie auf vordefinierte Analysen von Varizenblutungen und Leberdekompensation in 3- und 10-Jahres-Intervallen ausgeweitet (finanziert aus lokalen Mitteln; der Allgemeine Forschungsfonds übernimmt die Kosten für die Patientenrekrutierung für ein Jahr). Klinische Untersuchungen, Labortests sowie Messungen der Leber- und Milzsteifigkeit werden zu Studienbeginn, nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten durchgeführt, um potenzielle Prädiktoren für ein Varizenrezidiv zu identifizieren und die Durchführbarkeit einer Früherkennung zu beurteilen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
1.1 Bedeutung von Zirrhose und portaler Hypertonie
Leberzirrhose ist der häufigste Endweg verschiedener chronischer Lebererkrankungen. Weltweit ist die Sterblichkeit aufgrund von Leberzirrhose von 899.000 im Jahr 1990 auf 1,32 Millionen Todesfälle im Jahr 2017 gestiegen. Darüber hinaus lebten im Jahr 2017 112 Millionen bzw. 10,6 Millionen Menschen mit kompensierter bzw. dekompensierter Zirrhose (1). Portale Hypertonie ist die Hauptursache für zirrhotische Komplikationen wie Aszites und Varizenblutung. Eine genaue Diagnose einer klinisch signifikanten portalen Hypertonie ist von entscheidender Bedeutung, da die Verabreichung von nicht-selektiven Betablockern (NSBBs) das Risiko einer Varizenblutung und einer Leberdekompensation verringern kann (2, 3).
Chronische Lebererkrankungen sind in Hongkong weit verbreitet. Eine Community-Screening-Studie in Hongkong aus den Jahren 2015–2016 ergab, dass die Prävalenz des Hepatitis-B-Oberflächenantigens immer noch 7,8 % betrug (4). Studien unserer Gruppe haben das Ausmaß des Problems weiter verdeutlicht und ergeben, dass 26 % der lokalen Bevölkerung und erstaunliche 73 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes an einer metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung leiden (5, 6). Diese chronischen Lebererkrankungen bergen ein erhebliches Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose und einer Leberdekompensation.
1.2 Nicht-invasive Beurteilung der portalen Hypertonie
Historisch gesehen erforderte der Goldstandard zur Beurteilung der portalen Hypertonie die Messung des hepatischen Venendruckgradienten, ein invasives Verfahren, das selten außerhalb von Forschungsumgebungen durchgeführt wird (7). Die sich häufenden Daten unterstützen jedoch den Einsatz nicht-invasiver Tests zur Beurteilung der portalen Hypertonie. Insbesondere spiegelt die Messung der Lebersteifheit (LSM) mittels vibrationsgesteuerter transienter Elastographie den Grad der Leberfibrose und den Schweregrad der Leberzirrhose wider. Darüber hinaus spiegelt die Thrombozytenzahl wider, ob ein Patient mit Leberzirrhose an Hypersplenismus als Folge einer portalen Hypertonie leidet. Darüber hinaus kann die Milzsteifheitsmessung (SSM) eine noch direktere Bewertung der portalen Hypertonie darstellen und wurde verwendet, um Verbesserungen der portalen Hypertonie nach Beginn der NSBB festzustellen (8, 9). Basierend auf den vorhandenen Daten hat der jüngste Baveno VII-Konsens die Verwendung dieser nicht-invasiven Tests zum Ausschluss (bei LSM <15 kPa und Thrombozytenzahl >150×109/L) und zur Bestätigung (bei LSM ≥25 kPa) befürwortet Vorliegen einer klinisch signifikanten portalen Hypertonie (10).
In einer randomisierten kontrollierten Studie mit 548 Patienten mit radiologischer Zirrhose zeigte unsere Gruppe, dass LSM+SSM der Routineendoskopie bei der Erkennung von Varizen und der Verhinderung künftiger Varizenblutungen nicht unterlegen ist (11, 12). Darüber hinaus validierten wir die Verwendung von LSM-basierten Kriterien zum Ausschluss des Vorhandenseins von behandlungsbedürftigen Varizen bei einer Reihe chronischer Lebererkrankungen, einschließlich Patienten mit oder ohne hepatozellulärem Karzinom (13–15). Darüber hinaus haben wir den natürlichen Verlauf von Patienten berichtet, die gemäß den Baveno-VII-Kriterien in die Grauzone fallen. Wichtig ist, dass wir Faktoren identifiziert haben, die mit einer Leberdekompensation bei dieser spezifischen Patientengruppe verbunden sind (16).
1.3 Neues Konzept: Leberkompensation und Umkehrung von Zirrhose und portaler Hypertonie
Da eine Reihe chronischer Lebererkrankungen inzwischen gut kontrolliert oder geheilt werden können, wird immer deutlicher, dass sich die Leberzirrhose im Laufe der Zeit bessern kann, wenn die primäre Ätiologie unter Kontrolle ist (17). Es liegen auch Berichte vor, die auf eine Verbesserung der portalen Hypertonie und sogar auf eine Leberkompensation unter solchen Umständen hinweisen (18). Dies hat zu der praktischen Empfehlung geführt, NSBB bei Patienten mit LSM <25 kPa nach Entfernung oder Unterdrückung des primären ätiologischen Faktors und ohne Varizen abzusetzen (10). Die Entfernung oder Unterdrückung des primären ätiologischen Faktors umfasst eine anhaltende virologische Reaktion bei chronischer Hepatitis C, eine vollständige Unterdrückung der Hepatitis-B-Virus-DNA bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und eine langfristige Alkoholabstinenz bei Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung. Dennoch ist es wichtig zu beachten, dass diese Empfehlungen auf dürftiger Evidenz basieren (Empfehlung C.2). Während das Absetzen von NSBB bei Patienten, die es nicht mehr benötigen, unnötige Kosten (Verschreibung und Überwachung) und Nebenwirkungen reduzieren kann, ist es weiterhin unerlässlich, die Sicherheit dieses Ansatzes durch gut konzipierte, prospektive Studien zu bestätigen.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Vincent Wong, MD
- Telefonnummer: 85235051299
- E-Mail: wongv@cuhk.edu.hk
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Angel Chim, MSc
- Telefonnummer: 85235054205
- E-Mail: angelchim@cuhk.edu.hk
Studienorte
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Sydney, Australien
- Noch keine Rekrutierung
- Royal Prince Alfred Hospital
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Kontakt:
- Ken Liu, PhD
- Telefonnummer: 61-295156111
- E-Mail: Ken.Liu@health.nsw.gov.au
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Guangzhou, China
- Noch keine Rekrutierung
- Southern Medical University
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Kontakt:
- Jinjun Chen, PhD
- Telefonnummer: 86-2061648047
- E-Mail: chjj@smu.edu.cn
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Shanghai, China
- Noch keine Rekrutierung
- Ruijing Hospital
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Kontakt:
- Qing Xie, PhD
- Telefonnummer: 86-2164370045
- E-Mail: xieqingrjh@163.com
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Hong Kong, Hongkong
- Rekrutierung
- Prince of Wales Hospital
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Kontakt:
- Vincent WS Wong, MD
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Hyderabad, Indien
- Noch keine Rekrutierung
- AIG hospital
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Kontakt:
- Anand Kulkarni, MD
- Telefonnummer: 91-4042444222
- E-Mail: anandvk90@gmail.com
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New Delhi, Indien
- Noch keine Rekrutierung
- Institute of liver and Biliary Sciences
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Kontakt:
- Ashok Choudhury, MD
- Telefonnummer: 11-46300000
- E-Mail: doctor.ashokchoudhury@gmail.com
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Singapore, Singapur
- Noch keine Rekrutierung
- Changi General Hospital
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Kontakt:
- Yu Jun Wong, MD
- Telefonnummer: 65-67888833
- E-Mail: wongyujun1985@gmail.com
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Singapore, Singapur
- Noch keine Rekrutierung
- National University Hospital, Singapore
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Kontakt:
- Mark Muthiah, MD
- Telefonnummer: 65-69082222
- E-Mail: mdcmdm@nus.edu.sg
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Ab 18 Jahren
- Hinweise auf eine Zirrhose, basierend auf radiologischen und/oder klinischen Merkmalen
- Vorgeschichte von Varizen, Varizenblutungen oder portaler Hypertonie, die eine NSBB rechtfertigen
- Entfernung oder Unterdrückung des primären ätiologischen Faktors (d. h. anhaltende virologische Reaktion bei chronischer Hepatitis C, vollständige Hepatitis-B-Virus-DNA-Unterdrückung bei chronischer Hepatitis B und langfristige Alkoholabstinenz bei alkoholbedingter Lebererkrankung)
- LSM <25 kPa
- Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien:
- Aktive ätiologische Faktoren, die nicht in den Einschlusskriterien berücksichtigt werden (z. B. Autoimmunerkrankungen oder erbliche Lebererkrankungen). Allerdings ist eine Lebersteatose – die häufig gleichzeitig mit anderen Lebererkrankungen auftritt – kein Ausschlusskriterium, es sei denn, sie geht mit einer hohen Plasma-Alanin-Aminotransferase > 40 U/L oder einer bestätigten Steatohepatitis einher.
- Kürzliche Leberdekompensation innerhalb des letzten Jahres (Gesamtbilirubin > 50 μmol/l, Prothrombinzeit > 1,3-facher oberer Normalwert [sofern nicht auf die Verwendung von Antikoagulationsmitteln zurückzuführen], Albumin < 35 g/l oder Vorliegen von Aszites, Varizenblutung oder hepatische Enzephalopathie). Bemerkenswert ist, dass die Baveno-VI-Kriterien einen LSM von <20–25 kPa und eine normale Thrombozytenzahl von >150×109/L verwendeten, um behandlungsbedürftige Varizen auszuschließen (19). Allerdings ist Thrombozytopenie im Einklang mit dem Baveno-VII-Konsens, der einen LSM <25 kPa als Schwellenwert für die Erwägung eines NSBB-Abbruchs festlegt, kein Ausschlusskriterium, um der Kohorte die Einbeziehung eines breiteren Patientenspektrums zu ermöglichen.
- Aktuelles oder Vorgeschichte eines hepatozellulären Karzinoms.
- Radiologischer Nachweis einer Pfortaderthrombose.
- Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen (es sei denn, sie befinden sich seit mehr als 5 Jahren in vollständiger Remission).
- Vorgeschichte einer Lebertransplantation oder Leberresektion.
- Kontraindikationen für eine Endoskopie.
- Andere klinische Indikationen für NSBB (z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, arterielle Hypertonie)
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
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Patienten mit Zirrhose
In der Patientenkohorte wird der primäre ätiologische Faktor der Lebererkrankung kontrolliert, eine niedrige Lebersteifigkeitsmessung von unter 25 kPa durch vibrationsgesteuerte transiente Elastographie und das Fehlen von Hochrisikovarizen bei der Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Wiederkehrende Varizen
Zeitfenster: 1 Jahr
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Die obere Endoskopie wird wiederholt, um wiederkehrende Varizen nach Absetzen nicht-selektiver Betablocker zu erkennen
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1 Jahr
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Prävalenz von Varizen in der Screening-Kohorte
Zeitfenster: Grundlinie
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In der anfänglichen Screening-Kohorte aller Patienten, die sich einer Endoskopie unterziehen, werden wir den Anteil und das 95 %-KI der Patienten mit LSM <25 kPa berechnen, die zu Studienbeginn trotz NSBB-Behandlung und Entfernung oder Unterdrückung des primären ätiologischen Faktors immer noch Varizen aufweisen.
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Grundlinie
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Wiederauftreten von NSBB und Varizenblutung
Zeitfenster: 5 Jahre
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Bei Patienten, die NSBB absetzen, ist der sekundäre Endpunkt das Wiederauftreten von NSBB oder einer Varizenblutung während der Nachbeobachtung.
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5 Jahre
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Andere dekompensierende Ereignisse
Zeitfenster: 5 Jahre
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Zu den weiteren dekompensierenden Ereignissen gehören Aszites und hepatische Enzephalopathie nach Beendigung der NSBB. Die verwendeten statistischen Methoden ähneln denen für Varizenblutungen.
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5 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Vincent Wong, MD, Chinese University of Hong Kong
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- Stop-NSBB
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Beschreibung des IPD-Plans
IPD-Sharing-Zeitrahmen
IPD-Sharing-Zugriffskriterien
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- STUDIENPROTOKOLL
- SAFT
- ICF
- CSR
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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