Vaihe 2 avoin satunnaistettu tutkimus Pirtobrutinibistä ja Brexucabtagene Autoleucelista R/R MCL:ssä

Sisällön kriteerit:

• Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu vaippasolulymfooma (MCL) diagnoosi, ovat kelvollisia.
• Aikuiset miehet tai naiset, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
• Sinulla tulee olla ymmärryskyky ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen osallistumisesta.
• Oikeus saada CAR T-soluhoitoa (Brexucabtagene autoleucel) MCL:n hoitoon standardin hoitomerkinnällä, jossa todetaan: "TECARTUS tai Brexucabtagene autoleucel on CD19-ohjattu geneettisesti muunneltu autologinen T-soluimmunoterapia, joka on tarkoitettu seuraavien hoitoon: Aikuiset potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen vaippasolulymfooma (MCL)"
• ECOG-suorituskykytila ​​0–2.

• Potilailta vaaditaan seuraavat huuhtoutumisjaksot ennen leukafereesia. Lisäksi aikaisempien hoitoon liittyvien haittavaikutusten on oltava toipuneet asteeseen ≤ 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2 perifeeristä neuropatiaa.

  • Kohdennettuja agentteja (esim. BTK-estäjät), tutkimusaineet, terapeuttiset monoklonaaliset vasta-aineet tai sytotoksinen kemoterapia: 5 puoliintumisaikaa tai 2 viikkoa sen mukaan, kumpi on lyhyempi
  • Vasta-aine-lääkekonjugaatit (ADC): 10 viikkoa
  • Sädehoito: Laajakenttäsäteily (≥ 30 % luuytimestä tai kokoaivoista): 14 päivää. Palliatiivinen rajoitetun kentän säteily: 7 päivää. Huomautus: Jos systeemisen lymfooman tiedetään vaikuttavan keskushermostoon: Neurologisesti stabiilit potilaat, joilla ei ole merkkejä sairaudesta, voivat olla kelvollisia, jos tutkija esittää vakuuttavan kliinisen perusteen ja dokumentoidut Sponsorin hyväksyntä.
  • Bendamustiini tai muut puriinianalogit: 3 kuukautta.
  • Kortikosteroidit: 5 päivää

• Pirtobrutinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen kesto alla olevien kriteerien mukaisesti:

  • Miesten on suostuttava ryhtymään asianmukaisiin varotoimiin estääkseen lasten syntymisen (vähintään 99 %:n varmuudella) seulonnasta turvallisuusseurannan kautta, ja heidän on pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana. Sallitut menetelmät, jotka ovat vähintään 99-prosenttisesti tehokkaita raskauden ehkäisyssä, tulee ilmoittaa osallistujille heidän ymmärryksensä vahvistuessa.
  • Lisääntymiskykyisten naisten ja heidän kumppaniensa halukkuus noudattaa erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon ajan ja yhden kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (katso lisätietoja kohdista 4.3 ja 4.4)
  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja ennen ensimmäistä pirtobrutinibi-annosta, ja heidän on suostuttava asianmukaisiin varotoimiin raskauden välttämiseksi (vähintään 99 %:n varmuudella) seulonnasta turvallisuusseurantaan. Sallitut menetelmät, jotka ovat vähintään 99 % tehokkaita raskauden ehkäisyssä, tulee ilmoittaa osallistujille ja vahvistaa heidän ymmärryksensä.
  • Naiset, jotka eivät ole raskaana (esim. kirurgisesti steriilit, joilla on kohdunpoisto ja/tai molemminpuolinen munanpoisto TAI >= 12 kuukautta amenorreaa) ovat kelvollisia.

• Potilaiden on täytettävä seuraavat laboratorioparametrit seulonnassa:

  • Hematologia (kriteerit samat riippumatta luuytimen osallisuudesta; on oltava riippumattomia verensiirroista ja G-CSF-tuesta 7 päivän kuluessa arvioinnista)

    • Verihiutaleet >= 50 x 10^9/l
    • Hemoglobiini >= 8g/dl
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä >=1,0 x 10^9/l

  • Maksa

    • ALAT < 2,5 x ULN iän mukaan, < 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa
    • AST < 2,5 x ULN iän mukaan, < 5 x ULN maksametastaasien läsnä ollessa
    • Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN tai < 3 x ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän konjugoimattoman hyperbilirubinemiassa)
  • Munuaisten kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan perusteella.
  • Kardiopulmonaalinen sydämen LVEF >=40 % vahvistettu ECHO/moninoidulla analyysillä
  • Riittävä keuhkojen toiminta <= asteen 2 hengenahdistus ja <= asteen 2 hypoksia / CTCAE v5.0.
  • Riittävä koagulaatio, joka määritellään aktivoiduksi osittaiseksi tromboplastiiniajaksi (aPTT) tai osittaiseksi tromboplastiiniajaksi (PTT) ja protrombiiniksi (PT) tai (kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ei yli 1,5 x ULN).

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet pirtobrutinibihoitoa yli 2 kuukauden ajan ennen tutkimukseen osallistumista, eivät ole tukikelpoisia. Potilaat, jotka ovat uusiutuneet tai eivät saaneet hoitoa ja jotka saivat sitten alle 2 kuukautta pirtobrutinibia "pidätyshoitona" odottaessaan CAR T-soluhoidon arviointia ja jotka eivät osoittaneet taudin etenemistä pirtobrutinibin pitohoidon aikana, ovat kelvollisia.
• Potilaat, jotka ovat aiemmin lopettaneet pirtobrutinibin käytön taudin etenemisen, intoleranssin tai toksisuuden vuoksi.
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan tai ovat saaneet mitä tahansa tutkittavaa ainetta ≤ 4 viikkoa ennen seulontakäyntiä, eivät ole tukikelpoisia.
• Aikaisempi hoito kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluhoidolla.
• Osallistujat, joilla on kliinisesti merkittävä tai hallitsematon sydänsairaus, mukaan lukien epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimotauti viimeisen 2 kuukauden aikana ennen satunnaistamista, sydäninfarkti 3 kuukauden aikana ennen satunnaistamista, dokumentoitu LVEF millä tahansa menetelmällä ≤ 40 % edellisten 12 kuukauden aikana satunnaistukseen tai ≥ asteen 3 NYHA:n sydämen vajaatoiminnan toiminnallinen luokittelujärjestelmä.
• Hallitsemattomat tai oireenmukaiset rytmihäiriöt, mukaan lukien QT-ajan pidentyminen korjattuna sykkeellä (QTcF) > 470 ms. QTcF lasketaan Friderician kaavalla (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33). Epäillyn lääkkeen aiheuttaman QTcF-ajan pidentymisen korjaamista voidaan yrittää tutkijan harkinnan mukaan ja vain, jos se on kliinisesti turvallista joko lopettamalla loukkaavan lääkkeen käyttö tai vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jonka ei tiedetä liittyvän QTcF-ajan pidentymiseen. Korjaus alla olevaan nippuhaaralohkoon (BBB) ​​sallittu. Huomautus: Potilaat, joilla on sydämentahdistin, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole aiemmin ollut pyörtymistä tai kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä sydämentahdistimen käytön aikana.
• Todisteet aktiivisesta hallitsemattomasta/hoitamattomasta infektiosta (virus-, bakteeri-, sieni-, opportunistinen) mistä tahansa alkuperästä.
• Osallistujat, joilla on aktiivinen immunologinen tai tulehduksellinen/autoimmuunisairaus, joka vaikuttaa keskushermostoon ja joka ei liity heidän tutkittavaan sairauteen tai aikaisempaan hoitoon.
• Potilaat, joilla on vaippasolulymfooman aktiivinen keskushermosto. Keskushermoston vaippasolulymfooman historia on sallittu, kunhan se on parantunut ja potilas pystyy noudattamaan tutkimustoimenpiteitä. Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa keskushermostovaurioiden vuoksi ja jotka ovat neurologisesti stabiileja ja joilla ei ole merkkejä sairaudesta, voivat olla kelvollisia dokumentoidulla sponsorin hyväksynnällä.
• Tunnettu positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -status. Potilaille, joilla on tuntematon HIV-status, HIV-testaus tehdään seulonnassa ja tuloksen on oltava negatiivinen, jotta se voidaan ottaa mukaan.
• Hepatiitti B -virus (HBV): Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), suljetaan pois. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) ja negatiivinen HBsAg, vaativat negatiivisen hepatiitti B -polymeraasiketjureaktion (PCR) arvioinnin ennen satunnaistamista. Potilaat, jotka ovat HBV DNA PCR -positiivisia, suljetaan pois. Potilaat, jotka ovat HBV-DNA PCR-negatiivisia ja anti-HBc-positiivisia, tarvitsevat ehkäisyä hepatiitti B:n uudelleenaktivoitumista vastaan ​​(katso kohta 6.4 "Yleiset ohjeet maksan seurantaan").
• C-hepatiittivirus (HCV): positiivinen hepatiitti C -vasta-aine. Jos hepatiitti C -vasta-ainetulos on positiivinen, potilaalla on oltava negatiivinen tulos hepatiitti C -ribonukleiinihapon (RNA) suhteen ennen satunnaistamista. Potilaat, jotka ovat hepatiitti C RNA -positiivisia, suljetaan pois.
• Tunnettu aktiivinen sytomegalovirus (CMV) -infektio. Tuntematon tai negatiivinen tila ovat kelvollisia.
• Osallistujat, jotka tarvitsevat kroonisten systeemisten steroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden samanaikaista käyttöä. Steroideja ei tule antaa 5 päivää ennen leukafereesia. Samanaikainen silloittava steroidi (kohta 6.6) on sallittu leukafereesin jälkeen.
• Tunnettu yliherkkyys tai vakava reaktio pirtobrutinibille, vastaaville yhdisteille tai apuaineille.
• Osallistujat, jotka eivät ole toipuneet aiemman syöpähoidon aiheuttamista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1), lukuun ottamatta stabiilia asteen 2 perifeeristä neuropatiaa ja/tai mitä tahansa asteen hiustenlähtöä.
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle, koska pirtobrutinibin käyttöön raskaana olevilla tai imettävillä naisilla on tuntematon, mutta mahdollinen riski. Potilaat suljetaan pois, jos he ovat raskaana tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana tai 1 vuoden sisällä viimeisestä tutkimushoidon annoksesta. Potilaat suljetaan pois myös, jos he imettävät tai suunnittelevat imettävänsä tutkimuksen aikana tai 1 viikon sisällä viimeisestä tutkimushoidon annoksesta. Katso kohta 4.3 ja 4.4 yleisiä ohjeita naisille, joilla on mahdollisuus tulla raskaaksi ja/tai ehkäisymenetelmien käyttöä.
• Kaikki olosuhteet, jotka tutkijan näkemyksen mukaan voisivat häiritä täysimääräistä osallistumista tutkimukseen, mukaan lukien pirtobrutinibin antaminen ja osallistuminen vaadituille opintokäynneille (jos avohoito); aiheuttaa merkittävän riskin osallistujalle; tai häiritä tutkimustietojen tulkintaa.
• Osallistujan kyvyttömyys niellä ja säilyttää suun kautta otettavaa lääkettä. Tai jos on kliinisesti merkittävä aktiivinen imeytymishäiriö tai muu tila, joka todennäköisesti vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen maha-suolikanavasta (GI).
• Potilaat, joilla on esiintynyt vakava verenvuoto tai asteen ≥ 3 rytmihäiriö aiemman BTK-estäjän hoidon aikana. HUOMAUTUS: Vakava verenvuoto määritellään verenvuodoksi, jolla on yksi tai useampi seuraavista piirteistä: mahdollisesti hengenvaarallinen verenvuoto, johon liittyy hemodynaamisen häiriön merkkejä tai oireita; verenvuoto, joka liittyy hemoglobiinitason laskuun vähintään 2 g/desilitra; tai verenvuoto kriittisellä alueella tai elimessä (esim. retroperitoneaalinen, nivelensisäinen, perikardiaalinen, epiduraalinen tai kallonsisäinen verenvuoto tai lihaksensisäinen verenvuoto osastosyndroomalla)
• Suuri leikkaus 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.
• Aiemmin diagnosoitu perinnöllinen verenvuotohäiriö.
• Potilaat, jotka tarvitsevat terapeuttista antikoagulaatiota varfariinilla tai muulla K-vitamiiniantagonistilla.
• Aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei remissiossa ja elinajanodote yli 2 vuotta.
• Rokotus elävällä rokotteella 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
• Historiallinen allogeeninen tai autologinen kantasolusiirto 60 päivän sisällä ilmoittautumisesta, jommankumman seuraavista esiintyminen aiemmasta kantasolusiirron ajoituksesta riippumatta: aktiivinen siirrännäinen vs. isäntäsairaus; sytopeniat, jotka johtuvat epätäydellisestä verisolumäärän palautumisesta transplantaation jälkeen.
• Aktiivinen hallitsematon autoimmuunisytopenia, mukaan lukien autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai idiopaattinen trombosytopeeninen purppura, johon otettiin käyttöön uusi hoito tai olemassa olevaa hoitoa laajennettiin 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista riittävien veriarvojen ylläpitämiseksi.