Studio randomizzato di fase 2 in aperto su pirtobrutinib e Brexucabtagene Autoleucel nel MCL R/R

Criteri di inclusione:

• Saranno idonei i pazienti con diagnosi istologicamente confermata di linfoma mantellare (MCL).
• Uomini o donne adulti di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma del consenso informato.
• Deve avere capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio.
• Idoneo a ricevere la terapia con cellule CAR T (Brexucabtagene autoleucel) per MCL secondo l'etichetta standard di cura, che afferma: "TECARTUS o Brexucabtagene autoleucel è un'immunoterapia con cellule T autologhe geneticamente modificate diretta al CD19, indicata per il trattamento di: Pazienti adulti con linfoma mantellare recidivante o refrattario (MCL)"
• Stato di prestazione ECOG da 0 a 2.

• I pazienti devono sottoporsi ai seguenti periodi di washout prima della leucaferesi. Inoltre, gli eventi avversi correlati al trattamento precedente devono essere tornati al grado ≤ 1, ad eccezione dell’alopecia e della neuropatia periferica di grado 2.

  • Agenti mirati (ad es. inibitori BTK), agenti sperimentali, anticorpi monoclonali terapeutici o chemioterapia citotossica: 5 emivite o 2 settimane, a seconda di quale sia il periodo più breve
  • Coniugati farmaco-anticorpo (ADC): 10 settimane
  • Radioterapia: radioterapia a campo ampio (≥ 30% della radioterapia del midollo osseo o dell'intero cervello): 14 giorni. Radiazione palliativa a campo limitato: 7 giorni. Nota: in caso di coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale (SNC) da parte di linfoma sistemico: i pazienti con precedente trattamento per il coinvolgimento del sistema nervoso centrale che sono neurologicamente stabili e senza evidenza di malattia possono essere idonei se lo sperimentatore fornisce un razionale clinico convincente e con documentazione documentata Approvazione dello sponsor.
  • Bendamustina o altri analoghi delle purine: 3 mesi.
  • Corticosteroidi: 5 giorni

• Gli effetti di Pirtobrutinib sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per il durata della partecipazione allo studio come indicato nei criteri seguenti:

  • Gli uomini devono accettare di prendere precauzioni adeguate per evitare di generare figli (con almeno il 99% di certezza) dallo screening attraverso il follow-up di sicurezza e devono astenersi dal donare sperma durante questo periodo. I metodi consentiti efficaci almeno al 99% nella prevenzione della gravidanza dovrebbero essere comunicati ai partecipanti previa conferma della loro comprensione.
  • Disponibilità delle donne con potenziale riproduttivo e dei loro partner ad osservare metodi contraccettivi altamente efficaci per tutta la durata del trattamento e per 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento in studio (vedere Paragrafo 4.3 e Paragrafo 4.4 per ulteriori dettagli)
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e prima della prima dose di pirtobrutinib e devono accettare di adottare precauzioni adeguate per evitare una gravidanza (con almeno il 99% di certezza) dallo screening attraverso il follow-up di sicurezza. I metodi consentiti che siano efficaci almeno al 99% nel prevenire la gravidanza dovrebbero essere comunicati ai partecipanti e la loro comprensione dovrebbe essere confermata.
  • Donne in età non fertile (ad es. chirurgicamente sterili con isterectomia e/o ovariectomia bilaterale OPPURE >= 12 mesi di amenorrea) sono ammissibili.

• I pazienti devono soddisfare i seguenti parametri di laboratorio allo screening:

  • Ematologia (gli stessi criteri indipendentemente dal coinvolgimento del midollo osseo; deve essere indipendente dalle trasfusioni e dal supporto di G-CSF entro 7 giorni dalla valutazione)

    • Piastrine >= 50 x 10^9/L
    • Emoglobina >= 8 g/dl
    • Conteggio assoluto dei neutrofili >=1,0 x 10^9/L

  • Epatico

    • ALT < 2,5 x ULN per età, < 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
    • AST < 2,5 x ULN per età, <5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
    • Bilirubina totale < 1,5 x ULN o < 3 x ULN in presenza di iperbilirubinemia non coniugata della sindrome di Gilbert documentata)
  • Clearance renale della creatinina >= 30 ml/minuto in base alla formula di Cockcroft-Gault.
  • FEVS cardiaca cardiopolmonare >=40% confermata da analisi ECHO/multigate
  • Funzionalità polmonare adeguata <= dispnea di grado 2 e <= ipossia di grado 2 secondo CTCAE v5.0.
  • Coagulazione adeguata, definita come tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) e protrombina (PT) o (rapporto internazionale normalizzato (INR) non superiore a 1,5 x ULN.

Criteri di esclusione:

• I pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con pirtobrutinib per più di 2 mesi prima dell'arruolamento nello studio non sono idonei. Sono idonei i pazienti recidivanti o refrattari che hanno ricevuto pirtobrutinib per meno di 2 mesi come “terapia di attesa” in attesa della valutazione della terapia con cellule CAR T e che non hanno dimostrato progressione della malattia durante la terapia di attesa con pirtobrutinib.
• Pazienti che hanno precedentemente interrotto pirtobrutinib a causa di progressione della malattia, intolleranza o tossicità.
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo o che hanno ricevuto qualsiasi agente sperimentale in studio ≤4 settimane prima della visita di screening non sono idonei.
• Precedente trattamento con terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR).
• Partecipanti con malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, inclusa angina instabile o sindrome coronarica acuta negli ultimi 2 mesi prima della randomizzazione, storia di infarto miocardico entro 3 mesi prima della randomizzazione, LVEF documentata con qualsiasi metodo ≤ 40% nei 12 mesi precedenti alla randomizzazione, o ≥ Grado 3 secondo il sistema di classificazione funzionale NYHA dell’insufficienza cardiaca.
• Aritmie incontrollate o sintomatiche, incluso prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) > 470 msec. QTcF viene calcolato utilizzando la formula di Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33). La correzione del sospetto prolungamento del QTcF indotto dal farmaco può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro farlo con la sospensione del farmaco incriminato o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento del QTcF. È consentita la correzione per il blocco di branca sottostante (BBB). Nota: i pazienti portatori di pacemaker sono idonei se non hanno storia di svenimenti o aritmie clinicamente rilevanti durante l'utilizzo del pacemaker
• Evidenza di infezione attiva non controllata/non trattata (virale, batterica, fungina, opportunistica) di qualsiasi origine.
• Partecipanti con malattia immunologica o infiammatoria/autoimmune attiva che colpisce il sistema nervoso centrale e non correlata alla malattia in studio o al trattamento precedente.
• Pazienti con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale da linfoma mantellare. È consentita una storia di linfoma mantellare del sistema nervoso centrale, purché si sia risolta e il paziente sia in grado di rispettare le procedure dello studio. I pazienti con precedente trattamento per il coinvolgimento del sistema nervoso centrale che sono neurologicamente stabili e senza evidenza di malattia possono essere idonei previa approvazione documentata dello Sponsor.
• Stato positivo noto al virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Per i pazienti con stato HIV sconosciuto, il test HIV verrà eseguito allo screening e il risultato deve essere negativo per l'arruolamento.
• Virus dell'epatite B (HBV): sono esclusi i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg). I pazienti con anticorpi core dell'epatite B positivi (anti-HBc) e HBsAg negativi richiedono una valutazione negativa della reazione a catena della polimerasi dell'epatite B (PCR) prima della randomizzazione. I pazienti positivi alla PCR per l'HBV DNA saranno esclusi. I pazienti che sono negativi alla PCR del DNA dell'HBV con anti-HBc positivi necessitano di profilassi contro la riattivazione dell'epatite B (vedere Sezione 6.4 "Guida generale per il monitoraggio epatico").
• Virus dell’epatite C (HCV): anticorpo positivo all’epatite C. Se il risultato è positivo per gli anticorpi dell'epatite C, il paziente dovrà avere un risultato negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C prima della randomizzazione. I pazienti positivi all'RNA dell'epatite C saranno esclusi.
• Infezione attiva nota da citomegalovirus (CMV). Lo stato sconosciuto o negativo è idoneo.
• Partecipanti che richiedono l'uso concomitante di steroidi sistemici cronici o farmaci immunosoppressori. Gli steroidi non devono essere somministrati nei 5 giorni precedenti la leucaferesi. Dopo la leucaferesi è consentita la concomitante somministrazione di steroidi a ponte (sezione 6.6).
• Ipersensibilità nota o reazione grave a pirtobrutinib, composti simili o eccipienti.
• Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi (EA) dovuti a una precedente terapia antitumorale (cioè con tossicità residua > Grado 1), ad eccezione della neuropatia periferica stabile di Grado 2 e/o di alopecia di qualsiasi grado.
• Le donne in gravidanza o che allattano (che allattano) sono escluse da questo studio perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale derivante dall'uso di pirtobrutinib nelle donne in gravidanza o che allattano. Sono escluse le pazienti che sono incinte o che pianificano una gravidanza durante lo studio o entro 1 anno dall'ultima dose del trattamento in studio. Sono inoltre esclusi i pazienti che stanno allattando o intendono allattare durante lo studio o entro 1 settimana dall'ultima dose del trattamento in studio. Si prega di consultare la Sezione 4.3 e la Sezione 4.4 per le linee guida generali per le donne in età fertile e/o sull'uso di metodi contraccettivi.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la piena partecipazione allo studio, inclusa la somministrazione di pirtobrutinib e la partecipazione alle visite di studio richieste (se ambulatoriale); comportare un rischio significativo per il partecipante; o interferire con l’interpretazione dei dati dello studio.
• Impossibilità del partecipante di deglutire e trattenere farmaci per via orale. Oppure, se è presente una sindrome da malassorbimento attivo clinicamente significativa o un'altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento gastrointestinale (GI) del farmaco in studio.
• Pazienti che hanno manifestato un evento emorragico maggiore o un'aritmia di grado ≥ 3 durante un precedente trattamento con un inibitore della BTK. NOTA: Per sanguinamento maggiore si intende un sanguinamento che presenta una o più delle seguenti caratteristiche: sanguinamento potenzialmente pericoloso per la vita con segni o sintomi di compromissione emodinamica; sanguinamento associato ad una diminuzione del livello di emoglobina di almeno 2 g per decilitro; o sanguinamento in un'area o organo critico (ad esempio, sanguinamento retroperitoneale, intraarticolare, pericardico, epidurale o intracranico o sanguinamento intramuscolare con sindrome compartimentale)
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Storia di una malattia emorragica ereditaria precedentemente diagnosticata.
• Pazienti che necessitano di terapia anticoagulante con warfarin o un altro antagonista della vitamina K.
• Secondi tumori maligni attivi se non in remissione e con aspettativa di vita > 2 anni.
• Vaccinazione con vaccino vivo entro 28 giorni prima della randomizzazione.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi dall'arruolamento.
• Storia di trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe entro 60 giorni dall'arruolamento, presenza di uno dei seguenti elementi indipendentemente dalla tempistica del trapianto di cellule staminali precedente: malattia attiva del trapianto contro l'ospite; citopenie da recupero incompleto della conta ematica post-trapianto.
• Citopenia autoimmune attiva non controllata, inclusa anemia emolitica autoimmune o porpora trombocitopenica idiopatica per la quale è stata introdotta una nuova terapia o la terapia esistente è stata intensificata nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio per mantenere un'adeguata conta ematica.