Fáze 2 otevřená randomizovaná studie Pirtobrutinibu a Brexucabtagene Autoleucelu v R/R MCL

Kritéria zahrnutí:

• Vhodné budou pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou lymfomu z plášťových buněk (MCL).
• Dospělí muži nebo ženy, kteří jsou v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
• Musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas s účastí ve studii.
• Nárok na léčbu CAR T-buňkami (Brexucabtagene autoleucel) pro MCL podle standardu péče na štítku, který uvádí: „TECARTUS nebo Brexucabtagene autoleucel je CD19-řízená geneticky modifikovaná autologní imunoterapie T-buněk indikovaná k léčbě: Dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní lymfom z plášťových buněk (MCL)“
• Stav výkonu ECOG 0 až 2.

• Pacienti musí před leukaferézou podstoupit následující vymývací období. Kromě toho se AE související s předchozí léčbou musí zotavit na stupeň ≤ 1 s výjimkou alopecie a periferní neuropatie 2. stupně.

  • Cílené agenty (tj. inhibitory BTK), zkoumané látky, terapeutické monoklonální protilátky nebo cytotoxická chemoterapie: 5 poločasů nebo 2 týdny, podle toho, co je kratší
  • Konjugáty protilátka-lék (ADC): 10 týdnů
  • Radiační terapie: Široké pole záření (≥ 30 % kostní dřeně nebo radioterapie celého mozku): 14 dní. Paliativní záření v omezeném poli: 7 dní. Poznámka: V případě známého postižení centrálního nervového systému (CNS) systémovým lymfomem: Pacienti s předchozí léčbou postižení CNS, kteří jsou neurologicky stabilní a bez známek onemocnění, mohou být způsobilí, pokud zkoušející poskytne přesvědčivé klinické zdůvodnění a doloží je Schválení sponzora.
  • Bendamustin nebo jiné purinové analogy: 3 měsíce.
  • Kortikosteroidy: 5 dní

• Účinky Pirtobrutinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že ostatní terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a délka účasti na studiu, jak je uvedeno v kritériích níže:

  • Muži musí souhlasit s tím, že přijmou vhodná opatření, aby se vyhnuli otcovství dětí (s alespoň 99% jistotou) screeningu prostřednictvím bezpečnostního sledování a během tohoto období se musí zdržet darování spermatu. Povolené metody, které jsou alespoň z 99 % účinné v prevenci těhotenství, by měly být účastníkům sděleny, aby bylo potvrzeno jejich porozumění.
  • Ochota žen s reprodukčním potenciálem a jejich partnerů dodržovat vysoce účinné antikoncepční metody po dobu trvání léčby a po dobu 1 měsíce po poslední dávce studijní léčby (další podrobnosti viz část 4.3 a část 4.4)
  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a před první dávkou pirtobrutinibu a musí souhlasit s přijetím vhodných opatření, aby zabránily otěhotnění (s alespoň 99% jistotou) od screeningu přes bezpečnostní sledování. Povolené metody, které jsou alespoň z 99 % účinné v prevenci těhotenství, by měly být účastníkům sděleny a jejich porozumění by mělo být potvrzeno.
  • Ženy, které nemohou otěhotnět (tj. chirurgicky sterilní s hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií NEBO >= 12 měsíců amenorey).

• Pacienti musí při screeningu splňovat následující laboratorní parametry:

  • Hematologie (kritéria stejná bez ohledu na postižení kostní dřeně; musí být nezávislá na transfuzích a podpoře G-CSF do 7 dnů od posouzení)

    • Krevní destičky >= 50 x 10^9/L
    • Hemoglobin >= 8 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů >=1,0 x 10^9/l

  • Jaterní

    • ALT < 2,5 x ULN pro věk, <5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
    • AST < 2,5 x ULN pro věk, <5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
    • Celkový bilirubin < 1,5 x ULN nebo < 3 x ULN v přítomnosti zdokumentované nekonjugované hyperbilirubinémie Gilbertova syndromu)
  • Renální clearance kreatininu >= 30 ml/min na základě Cockcroft-Gaultova vzorce.
  • Kardiopulmonální srdeční LVEF >=40 % potvrzeno analýzou ECHO/multigated
  • Adekvátní plicní funkce <= dušnost 2. stupně a <= hypoxie 2. stupně podle CTCAE v5.0.
  • Adekvátní koagulace, definovaná jako aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) a protrombin (PT) nebo (mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ne větší než 1,5 x ULN).

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve dostávali léčbu pirtobrutinibem po dobu > 2 měsíců před zařazením do studie, nejsou způsobilí. Pacienti, kteří jsou relabující nebo refrakterní a poté dostávali méně než 2 měsíce pirtobrutinib jako „zadržovací terapii“ během čekání na vyhodnocení terapie CAR T-buňkami, a kteří neprokázali progresi onemocnění během udržovací terapie pirtobrutinibem, jsou způsobilí.
• Pacienti, kteří již dříve vysadili pirtobrutinib z důvodu progrese onemocnění, intolerance nebo toxicity.
• Pacienti, kteří v současné době dostávají nebo dostávali jakoukoli hodnocenou studijní látku ≤ 4 týdny před screeningovou návštěvou, nejsou způsobilí.
• Předchozí léčba chimérickým antigenním receptorem (CAR) T-buněčnou terapií.
• Účastníci s klinicky významným nebo nekontrolovaným srdečním onemocněním, včetně nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během posledních 2 měsíců před randomizací, anamnézou infarktu myokardu během 3 měsíců před randomizací, dokumentovanou LVEF jakoukoli metodou ≤ 40 % během 12 měsíců před k randomizaci nebo ≥ 3. stupeň funkční klasifikace NYHA systému srdečního selhání.
• Nekontrolované nebo symptomatické arytmie, včetně prodloužení QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci (QTcF) > 470 ms. QTcF se vypočítá pomocí Fridericiova vzorce (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33). O nápravu podezření na prodloužení QTcF vyvolaného lékem se lze pokusit podle uvážení zkoušejícího a pouze v případě, že je to klinicky bezpečné, buď vysazením problematického léku, nebo přechodem na jiný lék, o kterém není známo, že by byl spojen s prodloužením QTcF. Povolena oprava podkladového bloku větví (BBB). Poznámka: Pacienti s kardiostimulátorem jsou způsobilí, pokud nemají v anamnéze mdloby nebo klinicky relevantní arytmie při používání kardiostimulátoru
• Důkaz aktivní nekontrolované/neléčené infekce (virové, bakteriální, plísňové, oportunní) jakéhokoli původu.
• Účastníci s aktivním imunologickým nebo zánětlivým/autoimunitním onemocněním postihujícím CNS a nesouvisející se studovaným onemocněním nebo předchozí léčbou.
• Pacienti s aktivním postižením CNS lymfomem z plášťových buněk. Anamnéza lymfomu z plášťových buněk CNS je povolena, pokud vymizel a pacient je schopen dodržovat postupy studie. Pacienti s předchozí léčbou postižení CNS, kteří jsou neurologicky stabilní a bez známek onemocnění, mohou být způsobilí s dokumentovaným souhlasem sponzora.
• Známý pozitivní stav viru lidské imunodeficience (HIV). U pacientů s neznámým HIV statusem bude HIV testování provedeno při screeningu a výsledek musí být negativní pro zařazení.
• Virus hepatitidy B (HBV): Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) jsou vyloučeni. Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (anti-HBc) a negativním HBsAg vyžadují před randomizací negativní hodnocení polymerázové řetězové reakce (PCR) hepatitidy B. Pacienti, kteří jsou HBV DNA PCR pozitivní, budou vyloučeni. Pacienti, kteří jsou HBV DNA PCR negativní s pozitivním anti-HBc, vyžadují profylaxi proti reaktivaci hepatitidy B (viz část 6.4 „Obecné pokyny pro monitorování jater“).
• Virus hepatitidy C (HCV): pozitivní protilátka proti hepatitidě C. Pokud je výsledek pozitivních protilátek proti hepatitidě C, pacient bude muset mít před randomizací negativní výsledek na ribonukleovou kyselinu (RNA) proti hepatitidě C. Pacienti, kteří jsou RNA pozitivní na hepatitidu C, budou vyloučeni.
• Známá infekce aktivním cytomegalovirem (CMV). Neznámý nebo negativní stav jsou způsobilé.
• Účastníci, kteří vyžadují současné užívání chronických systémových steroidů nebo imunosupresivních léků. Steroidy by neměly být podávány během 5 dnů před leukaferézou. Po leukaferéze je povoleno současné podávání přemosťujících steroidů (bod 6.6).
• Známá přecitlivělost nebo závažná reakce na pirtobrutinib, podobné sloučeniny nebo pomocné látky.
• Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozí protirakovinné terapie (tj. mají reziduální toxicitu > 1. stupeň), s výjimkou stabilní periferní neuropatie 2. stupně a/nebo jakéhokoli stupně alopecie.
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy jsou z této studie vyloučeny, protože existuje neznámé, ale potenciální riziko užívání pirtobrutinibu u těhotných nebo kojících žen. Pacientky jsou vyloučeny, pokud jsou těhotné nebo plánují otěhotnět během studie nebo do 1 roku od poslední dávky studijní léčby. Pacientky jsou také vyloučeny, pokud kojí nebo plánují kojit během studie nebo do 1 týdne od poslední dávky studijní léčby. Viz část 4.3 a část 4.4 pro obecné pokyny pro ženy ve fertilním věku a/nebo používání antikoncepčních metod.
• Jakýkoli stav, který by podle úsudku zkoušejícího narušoval plnou účast ve studii, včetně podávání pirtobrutinibu a účasti na požadovaných studijních návštěvách (pokud jsou ambulantní); představovat významné riziko pro účastníka; nebo zasahovat do interpretace studijních dat.
• Neschopnost účastníka spolknout a udržet perorální lék. Nebo, pokud existuje klinicky významný aktivní malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který pravděpodobně ovlivní gastrointestinální (GI) absorpci studovaného léčiva.
• Pacienti, kteří prodělali závažnou krvácivou příhodu nebo arytmii stupně ≥ 3 při předchozí léčbě inhibitorem BTK. POZNÁMKA: Velké krvácení je definováno jako krvácení, které má jednu nebo více z následujících vlastností: potenciálně život ohrožující krvácení se známkami nebo příznaky hemodynamického zhoršení; krvácení spojené se snížením hladiny hemoglobinu alespoň o 2 g na decilitr; nebo krvácení v kritické oblasti nebo orgánu (např. retroperitoneální, intraartikulární, perikardiální, epidurální nebo intrakraniální krvácení nebo intramuskulární krvácení s kompartment syndromem)
• Velká operace do 4 týdnů před zařazením.
• Dříve diagnostikovaná dědičná porucha krvácivosti v anamnéze.
• Pacienti vyžadující terapeutickou antikoagulaci warfarinem nebo jiným antagonistou vitaminu K.
• Aktivní druhá malignita, pokud není v remisi a s očekávanou délkou života > 2 roky.
• Očkování živou vakcínou do 28 dnů před randomizací.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců od zařazení.
• Anamnéza alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk do 60 dnů od zařazení, přítomnost některého z následujících bez ohledu na předchozí načasování transplantace kmenových buněk: aktivní reakce štěpu vs. cytopenie z neúplného obnovení počtu krevních buněk po transplantaci.
• Aktivní nekontrolovaná autoimunitní cytopenie, včetně autoimunitní hemolytické anémie nebo idiopatické trombocytopenické purpury, pro kterou byla zavedena nová terapie nebo stávající terapie, byla eskalována během 4 týdnů před zařazením do studie, aby se udržoval adekvátní krevní obraz.