Fas 2 Open Label randomiserad studie av Pirtobrutinib och Brexucabtagene Autoleucel i R/R MCL

Inklusionskriterier:

• Patienter med en histologiskt bekräftad diagnos av mantelcellslymfom (MCL) kommer att vara berättigade.
• Vuxna män eller kvinnor som är 18 år eller äldre vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke.
• Måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna skriftligt informerat samtycke för studiedeltagande.
• Berättigad att få CAR T-cellsterapi (Brexucabtagene autoleucel) för MCL enligt standardvårdsmärkningen, som säger: "TECARTUS eller Brexucabtagene autoleucel är en CD19-riktad genetiskt modifierad autolog T-cellsimmunterapi indikerad för behandling av: Vuxna patienter med återfallande eller refraktärt mantelcellslymfom (MCL)"
• ECOG-prestandastatus 0 till 2.

• Patienter måste genomgå följande tvättningsperioder före leukaferes. Dessutom måste tidigare behandlingsrelaterade biverkningar ha återhämtat sig till grad ≤ 1 med undantag för alopeci och grad 2 perifer neuropati.

  • Inriktade agenter (dvs. BTK-hämmare), prövningsmedel, terapeutiska monoklonala antikroppar eller cytotoxisk kemoterapi: 5 halveringstider eller 2 veckor, beroende på vilket som är kortast
  • Antikroppsläkemedelskonjugat (ADC): 10 veckor
  • Strålbehandling: Bredfältsstrålning (≥ 30 % av benmärgen eller strålbehandling av hel hjärna): 14 dagar. Palliativ begränsad fältstrålning: 7 dagar. Obs: Vid känd involvering av centrala nervsystemet (CNS) av systemiskt lymfom: Patienter med tidigare behandling för CNS-engagemang som är neurologiskt stabila och utan tecken på sjukdom kan vara berättigade om en övertygande klinisk motivering tillhandahålls av utredaren och med dokumenterad Sponsorgodkännande.
  • Bendamustin eller andra purinanaloger: 3 månader.
  • Kortikosteroider: 5 dagar

• Effekterna av Pirtobrutinib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och för varaktighet för studiedeltagande enligt kriterierna nedan:

  • Män måste gå med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika att bli far till barn (med minst 99 % säkerhet) från screening genom säkerhetsuppföljning och måste avstå från att donera spermier under denna period. Tillåtna metoder som är minst 99% effektiva för att förebygga graviditet bör kommuniceras till deltagarna i deras förståelse bekräftas.
  • Vilja hos kvinnor med reproduktionspotential och deras partners att observera mycket effektiva preventivmetoder under behandlingens varaktighet och under 1 månad efter den sista dosen av studiebehandlingen (se avsnitt 4.3 och avsnitt 4.4 för ytterligare detaljer)
  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och före den första dosen av pirtobrutinib och måste gå med på att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika graviditet (med minst 99 % säkerhet) från screening genom säkerhetsuppföljning. Tillåtna metoder som är minst 99 % effektiva för att förhindra graviditet bör kommuniceras till deltagarna och deras förståelse bekräftas.
  • Kvinnor som inte är fertila (dvs. kirurgiskt sterila med hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi ELLER >= 12 månaders amenorré) är berättigade.

• Patienter måste uppfylla följande laboratorieparametrar vid screening:

  • Hematologi (kriterierna är desamma oavsett benmärgspåverkan; måste vara oberoende av transfusioner och G-CSF-stöd inom 7 dagar efter bedömning)

    • Blodplättar >= 50 x 10^9/L
    • Hemoglobin >= 8g/dL
    • Absolut antal neutrofiler >=1,0 x 10^9/L

  • Lever

    • ALT < 2,5 x ULN för ålder, <5 x ULN i närvaro av levermetastaser
    • AST < 2,5 x ULN för ålder, <5 x ULN i närvaro av levermetastaser
    • Totalt bilirubin < 1,5 x ULN eller <3 x ULN i närvaro av dokumenterad Gilberts syndrom okonjugerad hyperbilirubinemi)
  • Njurkreatininclearance >= 30 ml/minut baserat på Cockcroft-Gaults formel.
  • Cardiopulmonary Cardiac LVEF >=40% bekräftad av ECHO/multigerad analys
  • Adekvat lungfunktion <= andnöd av grad 2 och <= hypoxi grad 2 per CTCAE v5.0.
  • Adekvat koagulation, definierad som aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) och protrombin (PT) eller (internationellt normaliserat förhållande (INR) inte större än 1,5 x ULN.

Uteslutningskriterier:

• Patienter som tidigare har fått behandling med pirtobrutinib i >2 månader före studieregistreringen är inte berättigade. Patienter som har recidiverat eller refraktär och sedan fått mindre än 2 månader med pirtobrutinib som "uppehållsterapi" i väntan på utvärdering av CAR T-cellsterapi, och som inte visade sjukdomsprogression under behandling med pirtobrutinib, är berättigade.
• Patienter som tidigare har avbrutit behandlingen med pirtobrutinib på grund av sjukdomsprogression, intolerans eller toxicitet.
• Patienter som för närvarande får eller som har fått något prövningsmedel ≤ 4 veckor före screeningbesöket är inte berättigade.
• Tidigare behandling med chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi.
• Deltagare med kliniskt signifikant eller okontrollerad hjärtsjukdom, inklusive instabil angina eller akut kranskärlssyndrom under de senaste 2 månaderna före randomisering, historia av hjärtinfarkt inom 3 månader före randomisering, dokumenterade LVEF med någon metod på ≤ 40 % under de 12 månaderna innan till randomisering, eller ≥ Grad 3 NYHA funktionellt klassificeringssystem för hjärtsvikt.
• Okontrollerade eller symtomatiska arytmier, inklusive förlängning av QT-intervallet korrigerat för hjärtfrekvens (QTcF) > 470 msek. QTcF beräknas med Fridericias formel (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33). Korrigering av misstänkt läkemedelsinducerad QTcF-förlängning kan försökas efter utredarens gottfinnande och endast om det är kliniskt säkert att göra det med antingen utsättande av det kränkande läkemedlet eller byte till ett annat läkemedel som inte är känt för att vara associerat med QTcF-förlängning. Korrigering för underliggande grenblock (BBB) ​​tillåten. Obs: Patienter med pacemaker är berättigade om de inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevanta arytmier när de använder pacemakern
• Bevis på aktiv okontrollerad/obehandlad infektion (viral, bakteriell, svamp, opportunistisk) oavsett ursprung.
• Deltagare med aktiv immunologisk eller inflammatorisk/autoimmun sjukdom som påverkar CNS, och som inte är relaterad till deras sjukdom som studeras eller tidigare behandling.
• Patienter med aktiv CNS-inblandning av mantelcellslymfom. En historia av CNS-mantelcellslymfom är tillåten, så länge det har försvunnit, och patienten kan följa studieprocedurerna. Patienter med tidigare behandling för CNS-engagemang som är neurologiskt stabila och utan tecken på sjukdom kan vara berättigade med dokumenterat sponsorgodkännande.
• Känd positiv status för humant immunbristvirus (HIV). För patienter med okänd HIV-status kommer HIV-testning att utföras vid screening och resultatet måste vara negativt för inskrivning.
• Hepatit B-virus (HBV): Patienter med positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) exkluderas. Patienter med positiv hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) och negativ HBsAg kräver en negativ hepatit B-polymeraskedjereaktion (PCR) utvärdering innan randomisering. Patienter som är HBV DNA PCR-positiva kommer att exkluderas. Patienter som är HBV DNA PCR-negativa med positiva anti-HBc kräver profylax mot hepatit B-reaktivering (se avsnitt 6.4 "Allmänna riktlinjer för leverövervakning").
• Hepatit C-virus (HCV): positiv hepatit C-antikropp. Om positiv hepatit C-antikropp resulterar, måste patienten ha ett negativt resultat för hepatit C-ribonukleinsyra (RNA) före randomisering. Patienter som är hepatit C RNA-positiva kommer att exkluderas.
• Känd aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion. Okänd eller negativ status är kvalificerad.
• Deltagare som kräver samtidig användning av kroniska systemiska steroider eller immunsuppressiva läkemedel. Steroider ska inte ges inom 5 dagar före leukaferes. Samtidiga överbryggande steroider (avsnitt 6.6) är tillåtna efter leukaferes.
• Känd överkänslighet eller svår reaktion mot pirtobrutinib, liknande föreningar eller hjälpämnen.
• Deltagare som inte har återhämtat sig från biverkningar (AE) på grund av tidigare anticancerterapi (d.v.s. har kvarstående toxicitet > grad 1), med undantag av stabil grad 2 perifer neuropati och/eller all grad av alopeci.
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor utesluts från denna studie eftersom det finns en okänd men potentiell risk med att använda pirtobrutinib till gravida eller ammande kvinnor. Patienter exkluderas om de är gravida eller planerar att bli gravida under studien eller inom 1 år efter den sista dosen av studiebehandlingen. Patienter utesluts också om de ammar eller planerar att amma under studien eller inom 1 vecka efter den sista dosen av studiebehandlingen. Se avsnitt 4.3 och avsnitt 4.4 för allmän vägledning för kvinnor i fertil ålder och/eller användning av preventivmedel.
• Alla tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle störa fullständigt deltagande i studien, inklusive administrering av pirtobrutinib och deltagande i erforderliga studiebesök (om poliklinisk); utgöra en betydande risk för deltagaren; eller stör tolkningen av studiedata.
• Oförmåga hos deltagaren att svälja och behålla oral medicin. Eller om det finns ett kliniskt signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som sannolikt påverkar gastrointestinal (GI) absorption av studieläkemedlet.
• Patienter som upplevt en större blödningshändelse eller grad ≥ 3 arytmi vid tidigare behandling med en BTK-hämmare. OBS: Större blödningar definieras som blödningar som har en eller flera av följande egenskaper: potentiellt livshotande blödning med tecken eller symtom på hemodynamisk kompromiss; blödning i samband med en minskning av hemoglobinnivån med minst 2 g per deciliter; eller blödning i ett kritiskt område eller organ (t.ex. retroperitoneal, intraartikulär, perikardiell, epidural eller intrakraniell blödning eller intramuskulär blödning med kompartmentsyndrom)
• Stor operation inom 4 veckor före inskrivning.
• Historik om en tidigare diagnostiserad ärftlig blödningsstörning.
• Patienter som behöver terapeutisk antikoagulering med warfarin eller annan vitamin K-antagonist.
• Aktiv andra malignitet om inte i remission och med förväntad livslängd > 2 år.
• Vaccination med levande vaccin inom 28 dagar före randomisering.
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader efter inskrivningen.
• Historik av allogen eller autolog stamcellstransplantation inom 60 dagar efter inskrivningen, närvaro av något av följande oavsett tidpunkt för tidigare stamcellstransplantation: aktivt transplantat kontra värdsjukdom; cytopenier från ofullständig återhämtning av blodkroppar efter transplantation.
• Aktiv okontrollerad autoimmun cytopeni, inklusive autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopen purpura för vilken ny terapi introducerades eller befintlig terapi eskalerades inom 4 veckor före studieregistreringen för att upprätthålla adekvata blodvärden.