2. fázis Nyílt, randomizált vizsgálat a Pirtobrutinibről és a Brexucabtagene Autoleucelről R/R MCL-ben

Bevételi kritériumok:

• A szövettanilag megerősített köpenysejtes limfóma (MCL) diagnózissal rendelkező betegek jogosultak.
• Felnőtt férfiak vagy nők, akik 18 éves vagy idősebbek a beleegyezés aláírásakor.
• Felfogóképességgel kell rendelkeznie, és készen kell állnia arra, hogy írásos beleegyezést írjon alá a tanulmányban való részvételhez.
• Jogosult CAR T-sejtes terápiában (Brexucabtagene autoleucel) részesülni MCL-re a szabványos gondozási címke szerint, amely kimondja: "A TECARTUS vagy a Brexucabtagene autoleucel egy CD19-re irányított genetikailag módosított autológ T-sejtes immunterápia, amely a következők kezelésére javallt: Felnőtt betegek kiújult vagy refrakter köpenysejtes limfóma (MCL)"
• ECOG teljesítmény állapota 0-tól 2-ig.

• A leukaferézis előtt a betegeknek a következő kiürülési periódusokat kell tartaniuk. Ezenkívül a korábbi kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeknek ≤ 1-es fokozatra kell helyreállniuk, kivéve az alopecia és a 2. fokozatú perifériás neuropathia.

  • Célzott ügynökök (pl. BTK-gátlók), vizsgálati szerek, terápiás monoklonális antitestek vagy citotoxikus kemoterápia: 5 felezési idő vagy 2 hét, attól függően, hogy melyik a rövidebb
  • Antitest-gyógyszer konjugátumok (ADC): 10 hét
  • Sugárterápia: Széles mező sugárzás (a csontvelő vagy a teljes agy 30%-a): 14 nap. Palliatív korlátozott térsugárzás: 7 nap. Megjegyzés: Szisztémás limfóma által okozott ismert központi idegrendszeri (CNS) érintettség esetén: A korábban központi idegrendszeri érintettség miatt kezelt, neurológiailag stabil és a betegségre utaló jelek nélküli betegek jogosultak lehetnek, ha a vizsgáló meggyőző klinikai indoklást ad, és dokumentált. Szponzor jóváhagyása.
  • Bendamusztin vagy más purin analógok: 3 hónap.
  • Kortikoszteroidok: 5 nap

• A Pirtobrutinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a a tanulmányi részvétel időtartama az alábbi kritériumok szerint:

  • A férfiaknak vállalniuk kell, hogy megfelelő óvintézkedéseket tesznek annak érdekében, hogy elkerüljék a gyermeknemzést (legalább 99%-os biztonsággal) a szűréstől a biztonsági ellenőrzésen keresztül, és tartózkodniuk kell a spermaadástól ebben az időszakban. Az engedélyezett módszereket, amelyek legalább 99%-ban hatékonyak a terhesség megelőzésében, közölni kell a résztvevőkkel, megerősítve a megértésüket.
  • A reproduktív potenciállal rendelkező nők és partnereik hajlandósága rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek betartására a kezelés időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 1 hónapig (további részletekért lásd a 4.3 és 4.4 pontokat)
  • A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a szűréskor és a pirtobrutinib első adagja előtt, és el kell fogadniuk a megfelelő óvintézkedéseket a terhesség elkerülése érdekében (legalább 99%-os biztonsággal) a szűréstől a biztonsági nyomon követésig. Az engedélyezett módszereket, amelyek legalább 99%-ban hatékonyak a terhesség megelőzésében, közölni kell a résztvevőkkel, és meg kell erősíteni megértését.
  • Nem fogamzóképes nők (pl. műtétileg sterilek méheltávolítással és/vagy kétoldali petefészek-eltávolítással VAGY >= 12 hónapos amenorrhoea) alkalmasak.

• A szűrés során a betegeknek a következő laboratóriumi paramétereknek kell megfelelniük:

  • Hematológia (a kritériumok ugyanazok, függetlenül a csontvelő érintettségétől; függetlennek kell lennie a transzfúziótól és a G-CSF támogatástól az értékelést követő 7 napon belül)

    • Vérlemezkék >= 50 x 10^9/l
    • Hemoglobin >= 8g/dl
    • Abszolút neutrofilszám >=1,0 x 10^9/l

  • Máj

    • ALT < 2,5 x ULN az életkor szerint, <5 x ULN májmetasztázisok jelenlétében
    • AST < 2,5 x ULN az életkor szerint, <5 x ULN májmetasztázisok jelenlétében
    • Összes bilirubin < 1,5 x ULN vagy < 3 x ULN dokumentált Gilbert-szindróma, nem konjugált hiperbilirubinémia esetén)
  • Vese kreatinin clearance >= 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján.
  • Cardiopulmonalis szív LVEF >=40% ECHO/multifikált analízissel megerősítve
  • Megfelelő tüdőfunkció <= 2. fokozatú nehézlégzés és <= 2. fokozatú hypoxia a CTCAE v5.0 szerint.
  • Megfelelő véralvadás, az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) és a protrombin (PT) vagy (nemzetközi normalizált arány (INR)) nem nagyobb, mint 1,5 x ULN.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik korábban pirtobrutinib-kezelésben részesültek több mint 2 hónapig a vizsgálatba való felvétel előtt, nem jogosultak a vizsgálatra. Azok a betegek, akik kiújultak vagy refrakterek, majd kevesebb mint 2 hónapig kaptak pirtobrutinibet „tartó terápiaként”, miközben a CAR T-sejtes terápia értékelésére vártak, és akiknél a pirtobrutinib-tartó terápia során nem mutatkozott betegség progressziója.
• Olyan betegek, akik korábban abbahagyták a pirtobrutinib adását betegség progressziója, intolerancia vagy toxicitás miatt.
• Azok a betegek, akik jelenleg vagy 4 héttel a szűrési látogatás előtt bármilyen vizsgálati szert kapnak, vagy kaptak, nem jogosultak.
• Előzetes kezelés kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt terápiával.
• Klinikailag jelentős vagy kontrollálatlan szívbetegségben szenvedő résztvevők, beleértve az instabil anginát vagy akut koszorúér-szindrómát a randomizációt megelőző elmúlt 2 hónapban, a kórelőzményben szereplő szívinfarktus a randomizációt megelőző 3 hónapon belül, bármely módszerrel dokumentált LVEF ≤ 40% a megelőző 12 hónapban véletlen besorolásba, vagy ≥ a szívelégtelenség 3. fokozatú NYHA funkcionális osztályozási rendszere.
• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó aritmiák, beleértve a QT-intervallum megnyúlását, a szívfrekvenciával korrigált (QTcF) > 470 msec. A QTcF-et a Fridericia-képlet (QTcF) segítségével számítjuk ki: QTcF = QT/(RR0,33). A feltételezett gyógyszer által kiváltott QTcF-megnyúlás korrigálását a vizsgáló belátása szerint lehet megkísérelni, és csak akkor, ha ez klinikailag biztonságos, akár a sértő gyógyszer abbahagyásával, akár egy olyan másik gyógyszerre való átállással, amelyről nem ismert, hogy összefüggésbe hozható a QTcF-megnyúlással. A mögöttes köteg elágazás blokk (BBB) ​​korrekciója megengedett. Megjegyzés: A pacemakerrel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy a pacemaker használata közben nem fordult elő ájulás vagy klinikailag jelentős aritmia.
• Bármilyen eredetű aktív, ellenőrizetlen/kezeletlen fertőzés (vírusos, bakteriális, gombás, opportunista) bizonyítéka.
• A központi idegrendszert érintő aktív immunológiai vagy gyulladásos/autoimmun betegségben szenvedő résztvevők, akik nem kapcsolódnak a vizsgált betegségükhöz vagy a korábbi kezeléshez.
• Köpenysejtes limfóma aktív központi idegrendszeri érintettsége esetén. A központi idegrendszeri köpenysejtes limfóma kórelőzménye megengedett, mindaddig, amíg az megszűnt, és a beteg képes megfelelni a vizsgálati eljárásoknak. Azok a betegek, akik korábban központi idegrendszeri érintettség miatt kezeltek, és neurológiailag stabilak, és nincs bizonyíték a betegségre, jogosultak lehetnek dokumentált szponzori jóváhagyásra.
• Ismert pozitív humán immundeficiencia vírus (HIV) állapot. Az ismeretlen HIV-státusú betegeknél a HIV-szűrés során HIV-tesztet végeznek, és az eredménynek negatívnak kell lennie a felvételhez.
• Hepatitis B vírus (HBV): A pozitív hepatitis B felszíni antigénnel (HBsAg) rendelkező betegek nem tartoznak ide. A pozitív hepatitis B core antitesttel (anti-HBc) és negatív HBsAg-vel rendelkező betegeknél negatív hepatitis B polimeráz láncreakció (PCR) értékelésre van szükség a randomizálás előtt. Azok a betegek, akik HBV DNS PCR pozitívak, kizárásra kerülnek. Azok a betegek, akik HBV DNS PCR-negatívak és pozitív anti-HBc, profilaxisra szorulnak a hepatitis B újraaktiválódása ellen (lásd a 6.4. szakaszt "Általános májmonitorozási útmutató").
• Hepatitis C vírus (HCV): pozitív hepatitis C antitest. Ha pozitív hepatitis C antitest eredménye, a betegnek negatív eredményt kell kapnia a hepatitis C ribonukleinsav (RNS) tekintetében a randomizálás előtt. A hepatitis C RNS pozitív betegeket kizárják.
• Ismert aktív citomegalovírus (CMV) fertőzés. Ismeretlen vagy negatív állapot jogosult.
• Olyan résztvevők, akiknél krónikus szisztémás szteroidok vagy immunszuppresszáns gyógyszerek egyidejű alkalmazására van szükség. A leukaferézist megelőző 5 napon belül nem szabad szteroidokat adni. Leukaferézis után egyidejűleg áthidaló szteroidok (6.6. pont) megengedettek.
• Ismert túlérzékenység vagy súlyos reakció pirtobrutinibbel, hasonló vegyületekkel vagy segédanyagokkal szemben.
• Azok a résztvevők, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz reziduális toxicitásuk > 1. fokozat), a stabil, 2. fokozatú perifériás neuropátia és/vagy bármilyen fokú alopecia kivételével.
• A terhes vagy szoptató (szoptató) nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert ismeretlen, de potenciális kockázata van a pirtobrutinib terhes vagy szoptató nőknél történő alkalmazásának. A vizsgálatból vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 1 éven belül terhesek vagy teherbe esni tervező betegek kizárásra kerülnek. Azokat a betegeket is kizárjuk, akik szoptatnak vagy szoptatni terveznek a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 1 héten belül. Kérjük, olvassa el a 4.3. és 4.4. szakaszt az Általános útmutatás gyermekvállalási potenciállal rendelkező nőknek és/vagy fogamzásgátló módszerek használatához.
• Bármilyen körülmény, amely a vizsgáló megítélése szerint akadályozná a vizsgálatban való teljes részvételt, beleértve a pirtobrutinib beadását és a szükséges tanulmányi látogatásokon való részvételt (ha járóbeteg); jelentős kockázatot jelent a résztvevő számára; vagy zavarja a vizsgálati adatok értelmezését.
• A résztvevő képtelen lenyelni és megtartani az orális gyógyszert. Vagy ha klinikailag jelentős aktív malabszorpciós szindróma vagy egyéb olyan állapot áll fenn, amely valószínűleg befolyásolja a vizsgált gyógyszer gasztrointesztinális (GI) felszívódását.
• Olyan betegek, akiknél súlyos vérzéses esemény vagy ≥ 3-as fokozatú aritmia fordult elő BTK-gátlóval végzett korábbi kezelés során. MEGJEGYZÉS: Súlyos vérzésnek minősül a következő jellemzők közül egy vagy több jellemzővel rendelkező vérzés: potenciálisan életveszélyes vérzés hemodinamikai károsodás jeleivel vagy tüneteivel; vérzés, amely a hemoglobinszint legalább 2 grammos deciliterenkénti csökkenésével jár; vagy vérzés kritikus területen vagy szervben (például retroperitoneális, intraartikuláris, perikardiális, epidurális vagy intrakraniális vérzés vagy intramuszkuláris vérzés kompartment szindrómával)
• Nagy műtét a beiratkozás előtt 4 héten belül.
• Korábban diagnosztizált örökletes vérzési rendellenesség anamnézisében.
• A warfarinnal vagy más K-vitamin antagonistával végzett terápiás véralvadásgátló kezelést igénylő betegek.
• Aktív második rosszindulatú daganat, kivéve, ha remisszióban van és a várható élettartam > 2 év.
• Élő vakcinával történő oltás a randomizálást megelőző 28 napon belül.
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a felvételt követő 6 hónapon belül.
• Allogén vagy autológ őssejt-transzplantáció a kórelőzményben a beiratkozást követő 60 napon belül, a következők bármelyikének jelenléte, függetlenül az őssejt-transzplantáció korábbi időpontjától: aktív graft vs. host betegség; a transzplantáció utáni nem teljes vérsejtszám helyreállításából eredő citopéniák.
• Aktív, kontrollálatlan autoimmun citopénia, beleértve az autoimmun hemolitikus anémiát vagy az idiopátiás thrombocytopeniás purpurát, amelyre új terápiát vezettek be, vagy a meglévő terápiát a megfelelő vérkép fenntartása érdekében a vizsgálatba való felvételt megelőző 4 héten belül fokozták.