Fase 2 Open Label randomisert studie av Pirtobrutinib og Brexucabtagene Autoleucel i R/R MCL

Inkluderingskriterier:

• Pasienter med en histologisk bekreftet diagnose av mantelcellelymfom (MCL) vil være kvalifisert.
• Voksne menn eller kvinner som er 18 år eller eldre på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
• Må ha evne til å forstå og vilje til å signere skriftlig informert samtykke for studiedeltakelse.
• Kvalifisert til å motta CAR T-celleterapi (Brexucabtagene autoleucel) for MCL i henhold til standardbehandlingsmerket, som sier: "TECARTUS eller Brexucabtagene autoleucel er en CD19-rettet genetisk modifisert autolog T-celle immunterapi indisert for behandling av: Voksne pasienter med residiverende eller refraktær mantelcellelymfom (MCL)"
• ECOG-ytelsesstatus 0 til 2.

• Pasienter må ha følgende utvaskingsperioder før leukaferese. I tillegg må tidligere behandlingsrelaterte bivirkninger ha kommet seg til grad ≤ 1 med unntak av alopecia og grad 2 perifer nevropati.

  • Målrettede agenter (dvs. BTK-hemmere), undersøkelsesmidler, terapeutiske monoklonale antistoffer eller cytotoksisk kjemoterapi: 5 halveringstider eller 2 uker, avhengig av hva som er kortest
  • Antistoff-legemiddelkonjugater (ADC): 10 uker
  • Strålebehandling: Bredfeltstråling (≥ 30 % av benmargen eller helhjernestrålebehandling): 14 dager. Palliativ begrenset feltstråling: 7 dager. Merk: Ved kjent involvering av sentralnervesystemet (CNS) ved systemisk lymfom: Pasienter med tidligere behandling for CNS-involvering som er nevrologisk stabile og uten tegn på sykdom kan være kvalifisert dersom en overbevisende klinisk begrunnelse er gitt av etterforskeren og med dokumentert Sponsorgodkjenning.
  • Bendamustin eller andre purinanaloger: 3 måneder.
  • Kortikosteroider: 5 dager

• Effekten av Pirtobrutinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi andre terapeutiske midler som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varighet av studiedeltakelse som skissert i kriteriene nedenfor:

  • Menn må godta å ta passende forholdsregler for å unngå å bli far til barn (med minst 99 % sikkerhet) fra screening gjennom sikkerhetsoppfølging og må avstå fra å donere sæd i denne perioden. Tillatte metoder som er minst 99 % effektive for å forhindre graviditet, bør kommuniseres til deltakerne i deres forståelse bekreftet.
  • Vilje hos kvinner med reproduksjonspotensial og deres partnere til å observere svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingens varighet og i 1 måned etter siste dose av studiebehandlingen (se avsnitt 4.3 og avsnitt 4.4 for ytterligere detaljer)
  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og før første dose pirtobrutinib og må godta å ta passende forholdsregler for å unngå graviditet (med minst 99 % sikkerhet) fra screening gjennom sikkerhetsoppfølging. Tillatte metoder som er minst 99 % effektive for å forhindre graviditet, bør kommuniseres til deltakerne og deres forståelse bekreftes.
  • Kvinner i ikke-fertil alder (dvs. kirurgisk steril med hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi ELLER >= 12 måneder med amenoré) er kvalifisert.

• Pasienter må oppfylle følgende laboratorieparametre ved screening:

  • Hematologi (kriteriene er de samme uavhengig av benmargspåvirkning; må være uavhengig av transfusjoner og G-CSF-støtte innen 7 dager etter vurdering)

    • Blodplater >= 50 x 10^9/L
    • Hemoglobin >= 8g/dL
    • Absolutt nøytrofiltall >=1,0 x 10^9/L

  • Hepatisk

    • ALT < 2,5 x ULN for alder, <5 x ULN i nærvær av levermetastaser
    • AST < 2,5 x ULN for alder, <5 x ULN i nærvær av levermetastaser
    • Totalt bilirubin < 1,5 x ULN eller <3 x ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom ukonjugert hyperbilirubinemi)
  • Renal kreatininclearance >= 30 ml/minutt basert på Cockcroft-Gault formel.
  • Kardiopulmonal hjerte-LVEF >=40 % bekreftet ved ECHO/multigert analyse
  • Tilstrekkelig lungefunksjon <= Grad 2 dyspné og <= Grad 2 hypoksi per CTCAE v5.0.
  • Tilstrekkelig koagulasjon, definert som aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) og protrombin (PT) eller (internasjonalt normalisert forhold (INR) ikke større enn 1,5 x ULN.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som tidligere har fått behandling med pirtobrutinib i >2 måneder før studieregistrering er ikke kvalifisert. Pasienter som er residiverende eller refraktære og deretter mottok mindre enn 2 måneder med pirtobrutinib som "holding therapy" mens de ventet på CAR T-celleterapievaluering, og som ikke viste sykdomsprogresjon mens de var på pirtobrutinib holding terapi, er kvalifisert.
• Pasienter som tidligere har seponert pirtobrutinib på grunn av sykdomsprogresjon, intoleranse eller toksisitet.
• Pasienter som for øyeblikket mottar eller har mottatt et undersøkelsesmiddel ≤4 uker før screeningbesøket er ikke kvalifisert.
• Tidligere behandling med kimær antigenreseptor (CAR) T-celleterapi.
• Deltakere med klinisk signifikant eller ukontrollert hjertesykdom, inkludert ustabil angina eller akutt koronarsyndrom i løpet av de siste 2 månedene før randomisering, historie med hjerteinfarkt innen 3 måneder før randomisering, dokumenterte LVEF ved en hvilken som helst metode på ≤ 40 % i de 12 månedene før til randomisering, eller ≥ Grad 3 NYHA funksjonelt klassifiseringssystem for hjertesvikt.
• Ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, inkludert forlengelse av QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek. QTcF beregnes ved å bruke Fridericias formel (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33). Korrigering av mistenkt legemiddelindusert QTcF-forlengelse kan forsøkes etter utrederens skjønn og bare hvis det er klinisk trygt å gjøre det med enten seponering av det krenkende legemidlet eller bytte til et annet legemiddel som ikke er kjent for å være assosiert med QTcF-forlengelse. Korreksjon for underliggende grenblokk (BBB) ​​tillatt. Merk: Pasienter med pacemaker er kvalifisert hvis de ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier mens de bruker pacemakeren
• Bevis på aktiv ukontrollert/ubehandlet infeksjon (viral, bakteriell, sopp, opportunistisk) uansett opprinnelse.
• Deltakere med aktiv immunologisk eller inflammatorisk/autoimmun sykdom som påvirker CNS, og som ikke er relatert til sykdommen deres under studie eller tidligere behandling.
• Pasienter med aktiv CNS-involvering av mantelcellelymfom. En historie med CNS-mantelcellelymfom er tillatt, så lenge det har forsvunnet, og pasienten er i stand til å overholde studieprosedyrene. Pasienter med tidligere behandling for CNS-involvering som er nevrologisk stabile og uten tegn på sykdom kan være kvalifisert med dokumentert sponsorgodkjenning.
• Kjent positiv status for humant immunsviktvirus (HIV). For pasienter med ukjent HIV-status vil HIV-testing bli utført ved Screening og resultatet må være negativt for påmelding.
• Hepatitt B-virus (HBV): Pasienter med positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) er ekskludert. Pasienter med positivt hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc) og negativt HBsAg krever en negativ hepatitt B polymerase kjedereaksjon (PCR) evaluering før randomisering. Pasienter som er HBV DNA PCR positive vil bli ekskludert. Pasienter som er HBV DNA PCR negative med positiv anti-HBc krever profylakse mot hepatitt B reaktivering (se avsnitt 6.4 "Generelle retningslinjer for leverovervåking").
• Hepatitt C-virus (HCV): positivt hepatitt C-antistoff. Hvis positivt hepatitt C-antistoff blir resultatet, må pasienten ha et negativt resultat for hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA) før randomisering. Pasienter som er hepatitt C RNA-positive vil bli ekskludert.
• Kjent aktiv cytomegalovirus (CMV) infeksjon. Ukjent eller negativ status er kvalifisert.
• Deltakere som krever samtidig bruk av kroniske systemiske steroider eller immunsuppressive medisiner. Steroider bør ikke gis innen 5 dager før leukaferese. Samtidig brodannende steroider (seksjon 6.6) er tillatt etter leukaferese.
• Kjent overfølsomhet eller alvorlig reaksjon på pirtobrutinib, lignende forbindelser eller hjelpestoffer.
• Deltakere som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser (AE) på grunn av tidligere kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1), med unntak av stabil grad 2 perifer nevropati og/eller grad av alopecia.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner er ekskludert fra denne studien fordi det er en ukjent, men potensiell risiko ved bruk av pirtobrutinib hos gravide eller ammende kvinner. Pasienter ekskluderes hvis de er gravide eller planlegger å bli gravide under studien eller innen 1 år etter siste dose av studiebehandlingen. Pasienter ekskluderes også hvis de ammer eller planlegger å amme under studien eller innen 1 uke etter siste dose av studiebehandlingen. Vennligst se seksjon 4.3 og seksjon 4.4 for generell veiledning for kvinner som kan føde barn og/eller bruk av prevensjonsmetoder.
• Enhver tilstand som, etter etterforskerens vurdering, ville forstyrre full deltakelse i studien, inkludert administrering av pirtobrutinib og deltakelse på nødvendige studiebesøk (hvis poliklinisk); utgjøre en betydelig risiko for deltakeren; eller forstyrre tolkningen av studiedata.
• Deltakerens manglende evne til å svelge og beholde oral medisinering. Eller hvis det er klinisk signifikant aktivt malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som sannsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorpsjon av studiemedikamentet.
• Pasienter som opplevde en større blødningshendelse eller grad ≥ 3 arytmi ved tidligere behandling med en BTK-hemmer. MERK: Større blødninger er definert som blødninger som har ett eller flere av følgende egenskaper: potensielt livstruende blødning med tegn eller symptomer på hemodynamisk kompromittering; blødning assosiert med en reduksjon i hemoglobinnivået på minst 2g per desiliter; eller blødning i et kritisk område eller organ (f.eks. retroperitoneal, intraartikulær, perikardiell, epidural eller intrakraniell blødning eller intramuskulær blødning med kompartmentsyndrom)
• Større operasjon innen 4 uker før påmelding.
• Historie om en tidligere diagnostisert arvelig blødningsforstyrrelse.
• Pasienter som trenger terapeutisk antikoagulasjon med warfarin eller en annen vitamin K-antagonist.
• Aktiv andre malignitet med mindre i remisjon og med forventet levealder > 2 år.
• Vaksinasjon med levende vaksine innen 28 dager før randomisering.
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder etter påmelding.
• Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantasjon innen 60 dager etter registrering, tilstedeværelse av ett av følgende uavhengig av tidligere stamcelletransplantasjonstidspunkt: aktiv graft vs. vertssykdom; cytopenier fra ufullstendig gjenoppretting av blodcelletall etter transplantasjon.
• Aktiv ukontrollert autoimmun cytopeni, inkludert autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura for hvilke ny behandling ble introdusert eller eksisterende behandling ble eskalert innen 4 uker før studieregistrering for å opprettholde tilstrekkelige blodtellinger.