Открытое рандомизированное исследование фазы 2 пиртобрутиниба и аутолейцела брексукабтагена при R/R MCL

Критерии включения:

• К участию в программе допускаются пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом мантийно-клеточной лимфомы (МКЛ).
• Взрослые мужчины или женщины в возрасте 18 лет и старше на момент подписания информированного согласия.
• Должен иметь способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие на участие в исследовании.
• Имеют право на получение CAR T-клеточной терапии (Brexucabtagene autoleucel) для MCL в соответствии со стандартом ухода, который гласит: «TECARTUS или Brexucabtagene autoleucel представляет собой CD19-направленную генетически модифицированную аутологичную Т-клеточную иммунотерапию, показанную для лечения: Взрослых пациентов с рецидивирующая или рефрактерная мантийноклеточная лимфома (MCL)»
• Состояние производительности ECOG от 0 до 2.

• Пациентам необходимо пройти следующие периоды отмывания перед лейкаферезом. Кроме того, предшествующие связанные с лечением НЯ должны были восстановиться до степени ≤ 1, за исключением алопеции и периферической нейропатии степени 2.

  • Целевые агенты (т.е. Ингибиторы БТК), исследуемые агенты, терапевтические моноклональные антитела или цитотоксическая химиотерапия: период полувыведения 5 или 2 недели, в зависимости от того, что короче.
  • Конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC): 10 недель.
  • Лучевая терапия: Облучение широкого поля (≥ 30% костного мозга или лучевая терапия всего мозга): 14 дней. Паллиативное ограниченное полевое облучение: 7 дней. Примечание. В случае известного поражения центральной нервной системы (ЦНС) системной лимфомой: пациенты, ранее проходившие лечение по поводу поражения ЦНС, неврологически стабильные и без признаков заболевания, могут иметь право на участие, если исследователем предоставлено убедительное клиническое обоснование и документально подтверждено. Одобрение спонсора.
  • Бендамустин или другие аналоги пурина: 3 мес.
  • Кортикостероиды: 5 дней.

• Влияние пиртобрутиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что другие терапевтические средства, использованные в этом исследовании, тератогенны, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и для продолжительность участия в исследовании, как указано в критериях ниже:

  • Мужчины должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать отцовства детей (с уверенностью не менее 99%) от скрининга в рамках последующего наблюдения за безопасностью, и должны воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода. Разрешенные методы, эффективность которых составляет не менее 99% в предотвращении беременности, должны быть доведены до сведения участников в соответствии с их пониманием.
  • Готовность женщин репродуктивного потенциала и их партнеров соблюдать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью на протяжении всего лечения и в течение 1 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата (более подробную информацию см. в разделах 4.3 и 4.4).
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и перед приемом первой дозы пиртобрутиниба и должны согласиться принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности (с уверенностью не менее 99%) при скрининге и последующем наблюдении за безопасностью. Разрешенные методы, которые эффективны в предотвращении беременности не менее чем на 99%, должны быть доведены до сведения участников и подтверждены их понимание.
  • Женщины недетородного потенциала (т. хирургическая стерильность с гистерэктомией и/или двусторонней овариэктомией ИЛИ >= 12 месяцев аменореи).

• При скрининге пациенты должны соответствовать следующим лабораторным показателям:

  • Гематология (критерии те же, независимо от поражения костного мозга; должны быть независимыми от переливания крови и поддержки Г-КСФ в течение 7 дней после оценки)

    • Тромбоциты >= 50 x 10^9/л
    • Гемоглобин >= 8 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,0 x 10^9/л

  • Печеночный

    • АЛТ < 2,5 x ВГН для возраста, <5 x ВГН при наличии метастазов в печени
    • АСТ < 2,5 x ВГН для возраста, <5 x ВГН при наличии метастазов в печени
    • Общий билирубин < 1,5 x ВГН или <3 x ВГН при наличии подтвержденной неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера)
  • Почечный клиренс креатинина >= 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
  • Сердечно-легочная фракция ЛЖ >=40% подтверждена ЭХО/многократным анализом
  • Адекватная функция легких <= одышка 2 степени и <= гипоксия 2 степени по CTCAE v5.0.
  • Адекватная коагуляция, определяемая как активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) и протромбин (ПВ) или (международное нормализованное отношение (МНО) не более 1,5 x ВГН.

Критерии исключения:

• Пациенты, которые ранее получали лечение пиртобрутинибом в течение >2 месяцев до включения в исследование, не подлежат участию в исследовании. К участию допускаются пациенты с рецидивом или рефрактерностью, которые затем получали пиртобрутиниб в течение менее 2 месяцев в качестве «отложенной терапии» в ожидании оценки CAR Т-клеточной терапии, и у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания во время поддерживающей терапии пиртобрутинибом.
• Пациенты, которые ранее прекратили прием пиртобрутиниба из-за прогрессирования заболевания, непереносимости или токсичности.
• Пациенты, которые в настоящее время получают или получили какой-либо исследуемый исследуемый агент менее чем за 4 недели до скринингового визита, не имеют права на участие.
• Предварительное лечение Т-клеточной терапией химерного антигенного рецептора (CAR).
• Участники с клинически значимым или неконтролируемым заболеванием сердца, включая нестабильную стенокардию или острый коронарный синдром в течение последних 2 месяцев до рандомизации, инфаркт миокарда в анамнезе в течение 3 месяцев до рандомизации, документально подтвержденную ФВЛЖ любым методом ≤ 40% за 12 месяцев до рандомизации. к рандомизации или ≥ 3 степени сердечной недостаточности по функциональной классификации NYHA.
• Неконтролируемые или симптоматические аритмии, включая удлинение интервала QT с коррекцией по частоте сердечных сокращений (QTcF) > 470 мс. QTcF рассчитывается по формуле Фридерисии (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33). Коррекцию предполагаемого удлинения QTcF, вызванного лекарственным средством, можно попытаться предпринять по усмотрению исследователя и только в том случае, если это клинически безопасно, либо отменой препарата, вызывающего нарушение, либо переходом на другой препарат, о котором не известно, что он связан с удлинением QTcF. Разрешена коррекция базовой блокады пучка Гиса (BBB). Примечание. Пациенты с кардиостимуляторами имеют право на участие в программе, если у них в анамнезе не было обмороков или клинически значимых аритмий во время использования кардиостимулятора.
• Признаки активной неконтролируемой/нелеченной инфекции (вирусной, бактериальной, грибковой, оппортунистической) любого происхождения.
• Участники с активным иммунологическим или воспалительным/аутоиммунным заболеванием, поражающим ЦНС и не связанным с исследуемым заболеванием или предыдущим лечением.
• Пациенты с активным поражением ЦНС мантийноклеточной лимфомой. В анамнезе допускается наличие лимфомы мантийных клеток ЦНС при условии, что она прошла и пациент может соблюдать процедуры исследования. Пациенты, ранее проходившие лечение по поводу поражения ЦНС, неврологически стабильные и без признаков заболевания, могут иметь право на участие при наличии документального одобрения спонсора.
• Известный положительный статус вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациентам с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проводиться во время скрининга, и для включения в программу результат должен быть отрицательным.
• Вирус гепатита B (HBV): пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) исключаются. Пациентам с положительным результатом ядерных антител к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательным HBsAg перед рандомизацией требуется отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) гепатита В. Пациенты с положительным результатом ПЦР на ДНК ВГВ будут исключены. Пациентам с отрицательным результатом ПЦР на ДНК ВГВ и положительными анти-HBc требуется профилактика против реактивации гепатита В (см. Раздел 6.4 «Общие рекомендации по мониторингу печени»).
• Вирус гепатита С (ВГС): положительные антитела к гепатиту С. Если результат теста на антитела к гепатиту С окажется положительным, перед рандомизацией у пациента должен быть отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита С. Пациенты с положительным результатом на РНК гепатита С будут исключены.
• Известная активная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция. Неизвестный или отрицательный статус имеют право на участие.
• Участники, которым требуется одновременное применение хронических системных стероидов или иммунодепрессантов. Стероиды не следует назначать в течение 5 дней до лейкафереза. После лейкафереза ​​разрешен сопутствующий прием стероидов (раздел 6.6).
• Известная гиперчувствительность или тяжелая реакция на пиртобрутиниб, аналогичные соединения или вспомогательные вещества.
• Участники, которые не выздоровели от нежелательных явлений (НЯ) из-за предшествующей противораковой терапии (т. е. имеют остаточные токсичности > 1 степени), за исключением стабильной периферической нейропатии 2 степени и/или алопеции любой степени.
• Беременные или кормящие (кормящие грудью) женщины исключены из этого исследования, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск применения пиртобрутиниба у беременных или кормящих женщин. Пациенты исключаются, если они беременны или планируют забеременеть во время исследования или в течение 1 года после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациенты также исключаются, если они кормят грудью или планируют кормить грудью во время исследования или в течение 1 недели после приема последней дозы исследуемого препарата. См. раздел 4.3 и раздел 4.4, посвященный общим рекомендациям для женщин детородного возраста и/или использующих методы контрацепции.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может препятствовать полноценному участию в исследовании, включая прием пиртобрутиниба и посещение необходимых исследовательских визитов (в амбулаторных условиях); представлять значительный риск для участника; или вмешиваться в интерпретацию данных исследования.
• Неспособность участника глотать и удерживать пероральные препараты. Или, если имеется клинически значимый активный синдром мальабсорбции или другое состояние, которое может повлиять на всасывание исследуемого препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).
• Пациенты, у которых наблюдалось сильное кровотечение или аритмия ≥3 степени на фоне предшествующего лечения ингибитором БТК. ПРИМЕЧАНИЕ. Сильное кровотечение определяется как кровотечение, имеющее один или несколько из следующих признаков: потенциально опасное для жизни кровотечение с признаками или симптомами нарушения гемодинамики; кровотечение, связанное со снижением уровня гемоглобина не менее 2 г на децилитр; или кровотечение в критической области или органе (например, забрюшинное, внутрисуставное, перикардиальное, эпидуральное или внутричерепное кровотечение или внутримышечное кровотечение с компартмент-синдромом)
• Крупная операция в течение 4 недель до включения в программу.
• В анамнезе ранее диагностированное наследственное нарушение свертываемости крови.
• Пациенты, нуждающиеся в терапевтической антикоагулянтной терапии варфарином или другим антагонистом витамина К.
• Активное вторичное злокачественное новообразование, за исключением случаев ремиссии и ожидаемой продолжительности жизни > 2 лет.
• Вакцинация живой вакциной в течение 28 дней до рандомизации.
• Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе в течение 6 месяцев после включения в исследование.
• История аллогенной или аутологичной трансплантации стволовых клеток в течение 60 дней после включения в исследование, наличие любого из следующих признаков независимо от сроков предшествующей трансплантации стволовых клеток: активная болезнь «трансплантат против хозяина»; цитопения из-за неполного восстановления количества клеток крови после трансплантации.
• Активная неконтролируемая аутоиммунная цитопения, включая аутоиммунную гемолитическую анемию или идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, по поводу которой была введена новая терапия или эскалация существующей терапии в течение 4 недель до включения в исследование для поддержания адекватных показателей крови.