Estudio aleatorizado de etiqueta abierta de fase 2 de pirtobrutinib y brexucabtagene autoleucel en R/R MCL

Criterios de inclusión:

• Serán elegibles los pacientes con un diagnóstico histológicamente confirmado de linfoma de células del manto (MCL).
• Hombres o mujeres adultos que tengan 18 años de edad o más al momento de firmar el consentimiento informado.
• Debe tener capacidad de comprensión y voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
• Es elegible para recibir terapia de células T con CAR (Brexucabtagene autoleucel) para MCL según la etiqueta de estándar de atención, que establece: "TECARTUS o Brexucabtagene autoleucel es una inmunoterapia de células T autólogas genéticamente modificadas dirigida por CD19 indicada para el tratamiento de: Pacientes adultos con Linfoma de células del manto (MCL) en recaída o refractario"
• Estado funcional ECOG 0 a 2.

• Se requiere que los pacientes pasen por los siguientes períodos de lavado antes de la leucoféresis. Además, los EA relacionados con el tratamiento previo deben haberse recuperado a Grado ≤ 1 con la excepción de alopecia y neuropatía periférica de Grado 2.

  • Agentes objetivo (es decir, inhibidores de BTK), agentes en investigación, anticuerpos monoclonales terapéuticos o quimioterapia citotóxica: 5 vidas medias o 2 semanas, lo que sea más corto
  • Conjugados anticuerpo-fármaco (ADC): 10 semanas
  • Radioterapia: Radiación de campo amplio (≥ 30% de la médula ósea o radioterapia de todo el cerebro): 14 días. Radiación paliativa de campo limitado: 7 días. Nota: En el caso de afectación conocida del sistema nervioso central (SNC) por linfoma sistémico: los pacientes con tratamiento previo para la afectación del SNC que estén neurológicamente estables y sin evidencia de enfermedad pueden ser elegibles si el investigador proporciona una justificación clínica convincente y con documentación documentada. Aprobación del patrocinador.
  • Bendamustina u otros análogos de purinas: 3 meses.
  • Corticosteroides: 5 días

• Se desconocen los efectos de Pirtobrutinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y para el duración de la participación en el estudio como se describe en los criterios a continuación:

  • Los hombres deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar que sean padres (con al menos un 99 % de certeza) los exámenes de detección mediante un seguimiento de seguridad y deben abstenerse de donar esperma durante este período. Los métodos permitidos que tengan al menos un 99 % de eficacia para prevenir el embarazo deben comunicarse a los participantes, previa confirmación de su comprensión.
  • Voluntad de las mujeres en edad fértil y sus parejas de observar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la duración del tratamiento y durante 1 mes después de la última dosis del tratamiento del estudio (consulte la Sección 4.3 y la Sección 4.4 para obtener más detalles)
  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección y antes de la primera dosis de pirtobrutinib y deben aceptar tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo (con al menos un 99 % de certeza) en la selección durante el seguimiento de seguridad. Se deben comunicar a los participantes los métodos permitidos que tengan al menos un 99 % de eficacia para prevenir el embarazo y confirmar su comprensión.
  • Mujeres en edad fértil (es decir, quirúrgicamente estéril con histerectomía y/o ooforectomía bilateral O >= 12 meses de amenorrea) son elegibles.

• Los pacientes deben cumplir con los siguientes parámetros de laboratorio en el momento del cribado:

  • Hematología (los criterios son los mismos independientemente de la afectación de la médula ósea; debe ser independiente de las transfusiones y el soporte de G-CSF dentro de los 7 días posteriores a la evaluación)

    • Plaquetas >= 50 x 10^9/L
    • Hemoglobina >= 8g/dL
    • Recuento absoluto de neutrófilos >=1,0 x 10^9/L

  • Hepático

    • ALT <2,5 x LSN para la edad, <5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas
    • AST <2,5 x LSN para la edad, <5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas
    • Bilirrubina total < 1,5 x LSN o <3 x LSN en presencia de hiperbilirrubinemia no conjugada documentada del síndrome de Gilbert)
  • Aclaramiento de creatinina renal >= 30 ml/minuto según la fórmula de Cockcroft-Gault.
  • Cardiopulmonar FEVI cardiaca >=40% confirmada por ECO/análisis multicanal
  • Función pulmonar adecuada <= disnea de grado 2 y <= hipoxia de grado 2 según CTCAE v5.0.
  • Coagulación adecuada, definida como tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) y protrombina (PT) o (índice internacional normalizado (INR) no superior a 1,5 x LSN.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes que hayan recibido previamente tratamiento con pirtobrutinib durante >2 meses antes de la inscripción en el estudio no son elegibles. Son elegibles los pacientes que han recaído o son refractarios y luego recibieron menos de 2 meses de pirtobrutinib como "terapia de mantenimiento" mientras esperaban la evaluación de la terapia de células T con CAR, y que no demostraron progresión de la enfermedad mientras estaban en tratamiento con pirtobrutinib.
• Pacientes que hayan discontinuado previamente pirtobrutinib debido a progresión de la enfermedad, intolerancia o toxicidad.
• Los pacientes que actualmente estén recibiendo o hayan recibido cualquier agente del estudio de investigación ≤4 semanas antes de la visita de selección no son elegibles.
• Tratamiento previo con terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR).
• Participantes con enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, incluida angina inestable o síndrome coronario agudo en los últimos 2 meses antes de la aleatorización, antecedentes de infarto de miocardio en los 3 meses anteriores a la aleatorización, FEVI documentada por cualquier método de ≤ 40 % en los 12 meses anteriores a aleatorización, o sistema de clasificación funcional de insuficiencia cardíaca de la NYHA ≥ Grado 3.
• Arritmias no controladas o sintomáticas, incluida la prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTcF) > 470 ms. QTcF se calcula utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33). La corrección de la sospecha de prolongación del QTcF inducida por el fármaco se puede intentar a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del fármaco causante o el cambio a otro fármaco que no se sepa que esté asociado con la prolongación del QTcF. Se permite la corrección del bloqueo de rama subyacente (BBB). Nota: Los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usan el marcapasos.
• Evidencia de infección activa no controlada/no tratada (viral, bacteriana, fúngica, oportunista) de cualquier origen.
• Participantes con enfermedad inmunológica o inflamatoria/autoinmune activa que afecte al SNC y no esté relacionada con su enfermedad en estudio o tratamiento previo.
• Pacientes con afectación activa del SNC por linfoma de células del manto. Se permiten antecedentes de linfoma de células del manto del SNC, siempre que haya desaparecido y el paciente pueda cumplir con los procedimientos del estudio. Los pacientes con tratamiento previo para la afectación del SNC que estén neurológicamente estables y sin evidencia de enfermedad pueden ser elegibles con la aprobación documentada del Patrocinador.
• Estado positivo conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Para los pacientes con estado de VIH desconocido, se realizarán pruebas de VIH en la selección y el resultado debe ser negativo para la inscripción.
• Virus de la hepatitis B (VHB): se excluyen los pacientes con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo. Los pacientes con anticuerpos centrales de la hepatitis B positivos (anti-HBc) y HBsAg negativo requieren una evaluación de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis B negativa antes de la aleatorización. Se excluirán los pacientes que tengan positivo en la PCR del ADN del VHB. Los pacientes con resultados negativos en la PCR del ADN del VHB y anti-HBc positivo requieren profilaxis contra la reactivación de la hepatitis B (consulte la Sección 6.4 "Guías generales para la monitorización hepática").
• Virus de la hepatitis C (VHC): anticuerpos contra la hepatitis C positivos. Si el resultado del anticuerpo contra la hepatitis C es positivo, el paciente deberá tener un resultado negativo para el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C antes de la aleatorización. Se excluirán los pacientes que tengan ARN de hepatitis C positivo.
• Infección activa conocida por citomegalovirus (CMV). Los estados desconocidos o negativos son elegibles.
• Participantes que requieran el uso concurrente de esteroides sistémicos crónicos o medicamentos inmunosupresores. No se deben administrar esteroides dentro de los 5 días previos a la leucoféresis. Se permiten esteroides puente concomitantes (sección 6.6) después de la leucoféresis.
• Hipersensibilidad conocida o reacción grave al pirtobrutinib, compuestos similares o excipientes.
• Participantes que no se han recuperado de eventos adversos (EA) debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1), con la excepción de neuropatía periférica estable de Grado 2 y/o alopecia de cualquier grado.
• Las mujeres embarazadas o lactantes (amamantando) están excluidas de este estudio porque existe un riesgo desconocido pero potencial al usar pirtobrutinib en mujeres embarazadas o lactantes. Se excluye a las pacientes si están embarazadas o planean quedar embarazadas durante el estudio o dentro del año posterior a la última dosis del tratamiento del estudio. También se excluye a las pacientes si están amamantando o planean amamantar durante el estudio o dentro de la semana posterior a la última dosis del tratamiento del estudio. Consulte la Sección 4.3 y la Sección 4.4 para obtener orientación general para mujeres en edad fértil y/o uso de métodos anticonceptivos.
• Cualquier condición que, a juicio del investigador, interfiera con la participación total en el estudio, incluida la administración de pirtobrutinib y la asistencia a las visitas requeridas del estudio (si es ambulatorio); suponer un riesgo significativo para el participante; o interferir con la interpretación de los datos del estudio.
• Incapacidad del participante para tragar y retener la medicación oral. O, si existe un síndrome de malabsorción activa clínicamente significativo u otra afección que pueda afectar la absorción gastrointestinal (GI) del fármaco del estudio.
• Pacientes que experimentaron un evento hemorrágico importante o arritmia de grado ≥ 3 en tratamiento previo con un inhibidor de BTK. NOTA: El sangrado mayor se define como sangrado que tiene una o más de las siguientes características: sangrado potencialmente mortal con signos o síntomas de compromiso hemodinámico; sangrado asociado con una disminución del nivel de hemoglobina de al menos 2 g por decilitro; o sangrado en un área u órgano crítico (p. ej., sangrado retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural o intracraneal o sangrado intramuscular con síndrome compartimental)
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
• Historia de un trastorno hemorrágico hereditario previamente diagnosticado.
• Pacientes que requieran anticoagulación terapéutica con warfarina u otro antagonista de la vitamina K.
• Segunda neoplasia maligna activa a menos que esté en remisión y con una esperanza de vida > 2 años.
• Vacunación con vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
• Historial de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
• Antecedentes de trasplante alogénico o autólogo de células madre dentro de los 60 días posteriores a la inscripción, presencia de cualquiera de los siguientes, independientemente del momento previo del trasplante de células madre: enfermedad activa de injerto contra huésped; Citopenias por recuperación incompleta del recuento sanguíneo después del trasplante.
• Citopenia autoinmune activa no controlada, incluida anemia hemolítica autoinmune o púrpura trombocitopénica idiopática para la cual se introdujo una nueva terapia o se intensificó la terapia existente dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio para mantener recuentos sanguíneos adecuados.