Fase 2 Open Label Randomiseret undersøgelse af Pirtobrutinib og Brexucabtagene Autoleucel i R/R MCL

Inklusionskriterier:

• Patienter med en histologisk bekræftet diagnose af mantelcellelymfom (MCL) vil være berettigede.
• Voksne mænd eller kvinder, der er 18 år eller ældre på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
• Skal have forståelsesevne og villighed til at underskrive skriftligt informeret samtykke til studiedeltagelse.
• Berettiget til at modtage CAR T-celleterapi (Brexucabtagene autoleucel) for MCL efter standardbehandlingsmærket, som siger: "TECARTUS eller Brexucabtagene autoleucel er en CD19-rettet genetisk modificeret autolog T-celle immunterapi indiceret til behandling af: Voksne patienter med recidiverende eller refraktær mantelcellelymfom (MCL)"
• ECOG-ydelsesstatus 0 til 2.

• Patienter skal have følgende udvaskningsperioder før leukaferese. Derudover skal tidligere behandlingsrelaterede bivirkninger være genvundet til grad ≤ 1 med undtagelse af alopeci og grad 2 perifer neuropati.

  • Målrettede agenter (dvs. BTK-hæmmere), forsøgsmidler, terapeutiske monoklonale antistoffer eller cytotoksisk kemoterapi: 5 halveringstider eller 2 uger, alt efter hvad der er kortere
  • Antistof-lægemiddelkonjugater (ADC): 10 uger
  • Strålebehandling: Bredfeltbestråling (≥ 30 % af knoglemarven eller helhjernestrålebehandling): 14 dage. Palliativ begrænset feltstråling: 7 dage. Bemærk: I tilfælde af kendt involvering af centralnervesystemet (CNS) ved systemisk lymfom: Patienter med tidligere behandling for CNS-involvering, som er neurologisk stabile og uden tegn på sygdom, kan være berettigede, hvis en overbevisende klinisk begrundelse er givet af investigator og med dokumenteret Sponsor godkendelse.
  • Bendamustin eller andre purinanaloger: 3 måneder.
  • Kortikosteroider: 5 dage

• Virkningen af ​​Pirtobrutinib på det menneskelige foster under udvikling er ukendt. Af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode, afholdenhed) inden studiestart og for varighed af studiedeltagelse som skitseret i nedenstående kriterier:

  • Mænd skal acceptere at tage passende forholdsregler for at undgå at blive far til børn (med mindst 99 % sikkerhed) fra screening gennem sikkerhedsopfølgning og skal afstå fra at donere sæd i denne periode. Tilladte metoder, der er mindst 99 % effektive til at forhindre graviditet, bør kommunikeres til deltagerne i deres forståelse bekræftet.
  • Kvinder med reproduktionspotentiale og deres partneres vilje til at observere yderst effektive præventionsmetoder under behandlingens varighed og i 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (se afsnit 4.3 og afsnit 4.4 for yderligere detaljer)
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og før den første dosis pirtobrutinib og skal acceptere at tage passende forholdsregler for at undgå graviditet (med mindst 99 % sikkerhed) fra screening gennem sikkerhedsopfølgning. Tilladte metoder, der er mindst 99 % effektive til at forhindre graviditet, skal kommunikeres til deltagerne og deres forståelse bekræftes.
  • Kvinder i ikke-fertil alder (dvs. kirurgisk steril med hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi ELLER >= 12 måneders amenoré) er berettiget.

• Patienter skal opfylde følgende laboratorieparametre ved screening:

  • Hæmatologi (kriterier de samme uanset involvering af knoglemarv; skal være uafhængig af transfusioner og G-CSF-støtte inden for 7 dage efter vurdering)

    • Blodplader >= 50 x 10^9/L
    • Hæmoglobin >= 8g/dL
    • Absolut neutrofiltal >=1,0 x 10^9/L

  • Hepatisk

    • ALT < 2,5 x ULN for alder, <5 x ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
    • AST < 2,5 x ULN for alder, <5 x ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
    • Total bilirubin < 1,5 x ULN eller <3 x ULN i nærværelse af dokumenteret Gilberts syndrom ukonjugeret hyperbilirubinæmi)
  • Renal kreatininclearance >= 30 ml/minut baseret på Cockcroft-Gault formel.
  • Cardiopulmonal Cardiac LVEF >=40 % bekræftet ved ECHO/multigated analyse
  • Tilstrækkelig lungefunktion <= Grad 2 dyspnø og <= Grad 2 hypoxi pr. CTCAE v5.0.
  • Tilstrækkelig koagulation, defineret som aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) eller partiel tromboplastintid (PTT) og protrombin (PT) eller (internationalt normaliseret forhold (INR) ikke større end 1,5 x ULN.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har modtaget behandling med pirtobrutinib i >2 måneder før studieindskrivning, er ikke kvalificerede. Patienter, der er recidiverende eller refraktære og derefter modtog mindre end 2 måneders pirtobrutinib som "holdende terapi", mens de afventede CAR T-celleterapievaluering, og som ikke viste sygdomsprogression, mens de var i pirtobrutinib holding terapi, er kvalificerede.
• Patienter, der tidligere har seponeret pirtobrutinib på grund af sygdomsprogression, intolerance eller toksicitet.
• Patienter, der i øjeblikket modtager eller har modtaget et forsøgsmiddel ≤4 uger før screeningsbesøget, er ikke kvalificerede.
• Forudgående behandling med kimær antigenreceptor (CAR) T-celleterapi.
• Deltagere med klinisk signifikant eller ukontrolleret hjertesygdom, herunder ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for de sidste 2 måneder før randomisering, anamnese med myokardieinfarkt inden for 3 måneder før randomisering, dokumenterede LVEF ved enhver metode på ≤ 40 % i de 12 måneder før til randomisering eller ≥ Grad 3 NYHA funktionelt klassifikationssystem for hjertesvigt.
• Ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, inklusive forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek. QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias formel (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33). Korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigatorens skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det fornærmende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF-forlængelse. Korrektion for underliggende grenblok (BBB) ​​tilladt. Bemærk: Patienter med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier, mens de bruger pacemakeren
• Bevis for aktiv ukontrolleret/ubehandlet infektion (viral, bakteriel, svampe, opportunistisk) af enhver oprindelse.
• Deltagere med aktiv immunologisk eller inflammatorisk/autoimmun sygdom, der påvirker CNS, og uden relation til deres sygdom under undersøgelse eller tidligere behandling.
• Patienter med aktiv CNS-involvering af mantelcellelymfom. En historie med CNS mantelcellelymfom er tilladt, så længe det er forsvundet, og patienten er i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne. Patienter med tidligere behandling for CNS-involvering, som er neurologisk stabile og uden tegn på sygdom, kan være berettigede med dokumenteret sponsorgodkendelse.
• Kendt positiv status for humant immundefektvirus (HIV). For patienter med ukendt HIV-status vil HIV-testning blive udført ved Screening, og resultatet skal være negativt for tilmelding.
• Hepatitis B-virus (HBV): Patienter med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) er udelukket. Patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og negativt HBsAg kræver en negativ hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR) evaluering før randomisering. Patienter, der er HBV DNA PCR-positive, vil blive udelukket. Patienter, der er HBV DNA PCR negative med positiv anti-HBc, kræver profylakse mod hepatitis B reaktivering (se afsnit 6.4 "Generel vejledning for levermonitorering").
• Hepatitis C-virus (HCV): positivt hepatitis C-antistof. Hvis der er et positivt hepatitis C-antistof, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) før randomisering. Patienter, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket.
• Kendt aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion. Ukendt eller negativ status er kvalificeret.
• Deltagere, der kræver samtidig brug af kroniske systemiske steroider eller immunsuppressiv medicin. Steroider bør ikke gives inden for 5 dage før leukaferese. Samtidige brodannende steroider (afsnit 6.6) er tilladt efter leukaferese.
• Kendt overfølsomhed eller alvorlig reaktion på pirtobrutinib, lignende forbindelser eller hjælpestoffer.
• Deltagere, som ikke er kommet sig over bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere anticancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1), med undtagelse af stabil grad 2 perifer neuropati og/eller alopeci af enhver art.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi der er en ukendt, men potentiel risiko ved at bruge pirtobrutinib til gravide eller ammende kvinder. Patienter udelukkes, hvis de er gravide eller planlægger at blive gravide under undersøgelsen eller inden for 1 år efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter er også udelukket, hvis de ammer eller planlægger at amme under undersøgelsen eller inden for 1 uge efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Se venligst afsnit 4.3 og afsnit 4.4 for generel vejledning for kvinder i fødedygtige børn og/eller brug af præventionsmetoder.
• Enhver tilstand, der efter investigators vurdering ville forstyrre fuld deltagelse i undersøgelsen, herunder administration af pirtobrutinib og deltagelse i nødvendige undersøgelsesbesøg (hvis ambulant); udgøre en væsentlig risiko for deltageren; eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.
• Deltagerens manglende evne til at sluge og beholde oral medicin. Eller hvis der er et klinisk signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorption af undersøgelseslægemidlet.
• Patienter, som oplevede en større blødningshændelse eller grad ≥ 3 arytmi ved tidligere behandling med en BTK-hæmmer. BEMÆRK: Større blødninger defineres som blødninger med en eller flere af følgende træk: potentielt livstruende blødning med tegn eller symptomer på hæmodynamisk kompromittering; blødning forbundet med et fald i hæmoglobinniveauet på mindst 2g pr. deciliter; eller blødning i et kritisk område eller organ (f.eks. retroperitoneal, intraartikulær, perikardiel, epidural eller intrakraniel blødning eller intramuskulær blødning med kompartmentsyndrom)
• Større operation inden for 4 uger før indskrivning.
• Anamnese med en tidligere diagnosticeret arvelig blødningsforstyrrelse.
• Patienter, der har behov for terapeutisk antikoagulering med warfarin eller en anden vitamin K-antagonist.
• Aktiv anden malignitet medmindre i remission og med forventet levetid > 2 år.
• Vaccination med levende vaccine inden for 28 dage før randomisering.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder efter tilmelding.
• Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantation inden for 60 dage efter tilmelding, tilstedeværelse af et af følgende uanset tidligere stamcelletransplantationstidspunkt: aktivt transplantat vs. værtssygdom; cytopenier fra ufuldstændig genopretning af blodcelletal efter transplantation.
• Aktiv ukontrolleret autoimmun cytopeni, inklusive autoimmun hæmolytisk anæmi eller idiopatisk trombocytopenisk purpura, for hvilken ny behandling blev introduceret eller eksisterende behandling blev eskaleret inden for de 4 uger før studieindskrivning for at opretholde tilstrækkelige blodtal.