Étude randomisée ouverte de phase 2 sur le pirtobrutinib et le Brexucabtagene Autoleucel dans le MCL R/R

Critères d'intégration :

• Les patients avec un diagnostic histologiquement confirmé de lymphome à cellules du manteau (MCL) seront éligibles.
• Hommes ou femmes adultes âgés de 18 ans ou plus au moment de la signature du consentement éclairé.
• Doit avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit pour la participation à l'étude.
• Admissible à recevoir une thérapie par cellules CAR T (Brexucabtagene autoleucel) pour le MCL selon l'étiquette de soins standard, qui indique : "TECARTUS ou Brexucabtagene autoleucel est une immunothérapie à cellules T autologues génétiquement modifiées dirigée contre CD19, indiquée pour le traitement de : Patients adultes atteints de lymphome à cellules du manteau (MCL) récidivant ou réfractaire"
• Statut de performance ECOG 0 à 2.

• Les patients doivent subir les périodes de sevrage suivantes avant la leucaphérèse. De plus, les EI liés au traitement antérieur doivent être revenus à un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique de grade 2.

  • Agents ciblés (c.-à-d. inhibiteurs de BTK), agents expérimentaux, anticorps monoclonaux thérapeutiques ou chimiothérapie cytotoxique : 5 demi-vies ou 2 semaines, selon la période la plus courte.
  • Conjugués anticorps-médicament (ADC) : 10 semaines
  • Radiothérapie : Rayonnement à large champ (≥ 30 % de la moelle osseuse ou radiothérapie du cerveau entier) : 14 jours. Rayonnement palliatif à champ limité : 7 jours. Remarque : En cas d'atteinte connue du système nerveux central (SNC) par un lymphome systémique : les patients ayant déjà reçu un traitement pour une atteinte du SNC, qui sont neurologiquement stables et sans signe de maladie, peuvent être éligibles si une justification clinique convaincante est fournie par l'investigateur et avec des documents documentés. Approbation du sponsor.
  • Bendamustine ou autres analogues des purines : 3 mois.
  • Corticoïdes : 5 jours

• Les effets du Pirtobrutinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant d'entrer dans l'étude et pour le durée de la participation à l’étude, comme indiqué dans les critères ci-dessous :

  • Les hommes doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter que les enfants engendrés (avec au moins 99 % de certitude) soient soumis au dépistage grâce à un suivi de sécurité et doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette période. Les méthodes autorisées qui sont efficaces à au moins 99 % pour prévenir la grossesse doivent être communiquées aux participants afin de confirmer leur compréhension.
  • Volonté des femmes en âge de procréer et de leurs partenaires d'observer des méthodes contraceptives très efficaces pendant la durée du traitement et pendant 1 mois après la dernière dose du traitement à l'étude (voir Section 4.3 et Section 4.4 pour plus de détails)
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et avant la première dose de pirtobrutinib et doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse (avec au moins 99 % de certitude) lors du dépistage grâce au suivi de sécurité. Les méthodes autorisées qui sont efficaces à au moins 99 % pour prévenir la grossesse doivent être communiquées aux participants et leur compréhension confirmée.
  • Les femmes en âge de procréer (c.-à-d. chirurgicalement stérile avec une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale OU >= 12 mois d'aménorrhée) sont éligibles.

• Les patients doivent répondre aux paramètres de laboratoire suivants lors du dépistage :

  • Hématologie (critères identiques quelle que soit l'atteinte médullaire ; doit être indépendante des transfusions et du soutien au G-CSF dans les 7 jours suivant l'évaluation)

    • Plaquettes >= 50 x 10^9/L
    • Hémoglobine >= 8g/dL
    • Nombre absolu de neutrophiles >=1,0 x 10^9/L

  • Hépatique

    • ALT < 2,5 x LSN pour l'âge, < 5 x LSN en présence de métastases hépatiques
    • AST < 2,5 x LSN pour l'âge, < 5 x LSN en présence de métastases hépatiques
    • Bilirubine totale < 1,5 x LSN ou < 3 x LSN en présence d'une hyperbilirubinémie non conjuguée documentée du syndrome de Gilbert)
  • Clairance rénale de la créatinine >= 30 ml/minute sur la base de la formule Cockcroft-Gault.
  • Cardiopulmonaire FEVG cardiaque >=40 % confirmé par ECHO/analyse multigated
  • Fonction pulmonaire adéquate <= dyspnée de grade 2 et <= hypoxie de grade 2 selon CTCAE v5.0.
  • Coagulation adéquate, définie comme le temps de céphaline activée (aPTT) ou le temps de céphaline partielle (PTT) et la prothrombine (PT) ou (rapport international normalisé (INR) ne dépassant pas 1,5 x LSN.

Critères d'exclusion :

• Les patients qui ont déjà reçu un traitement par pirtobrutinib pendant > 2 mois avant l'inscription à l'étude ne sont pas éligibles. Les patients qui sont en rechute ou réfractaires et qui ont ensuite reçu moins de 2 mois de pirtobrutinib comme « traitement d'attente » en attendant l'évaluation de la thérapie cellulaire CAR T, et qui n'ont pas démontré de progression de la maladie pendant le traitement d'attente par pirtobrutinib, sont éligibles.
• Patients ayant déjà arrêté le pirtobrutinib en raison de la progression de la maladie, d'une intolérance ou d'une toxicité.
• Les patients qui reçoivent actuellement ou qui ont reçu un agent de l'étude expérimentale ≤ 4 semaines avant la visite de sélection ne sont pas éligibles.
• Traitement préalable par thérapie par cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR).
• Participants atteints d'une maladie cardiaque cliniquement significative ou incontrôlée, y compris un angor instable ou un syndrome coronarien aigu au cours des 2 mois précédant la randomisation, des antécédents d'infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant la randomisation, une FEVG documentée par toute méthode ≤ 40 % au cours des 12 mois précédant à la randomisation, ou au système de classification fonctionnelle ≥ Grade 3 NYHA de l'insuffisance cardiaque.
• Arythmies incontrôlées ou symptomatiques, y compris allongement de l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (QTcF) > 470 msec. QTcF est calculé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) : QTcF = QT/(RR0,33). La correction de l'allongement présumé de l'intervalle QTcF induit par le médicament peut être tentée à la discrétion de l'investigateur et seulement si cela est cliniquement sûr, soit en arrêtant le médicament incriminé, soit en passant à un autre médicament non connu pour être associé à l'allongement de l'intervalle QTcF. Correction du bloc de branche sous-jacent (BBB) ​​autorisée. Remarque : Les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque sont éligibles s'ils n'ont pas d'antécédents d'évanouissement ou d'arythmies cliniquement pertinentes lors de l'utilisation du stimulateur cardiaque.
• Preuve d'une infection active non contrôlée/non traitée (virale, bactérienne, fongique, opportuniste) de toute origine.
• Participants atteints d'une maladie immunologique ou inflammatoire/auto-immune active affectant le SNC et sans rapport avec leur maladie étudiée ou un traitement antérieur.
• Patients présentant une atteinte active du SNC du lymphome à cellules du manteau. Des antécédents de lymphome à cellules du manteau du SNC sont autorisés, à condition qu'ils aient disparu et que le patient soit capable de se conformer aux procédures de l'étude. Les patients ayant déjà reçu un traitement pour une atteinte du SNC, qui sont neurologiquement stables et sans signe de maladie peuvent être éligibles avec l'approbation documentée du promoteur.
• Statut positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Pour les patients dont le statut VIH est inconnu, un test de dépistage du VIH sera effectué lors du dépistage et le résultat doit être négatif pour l'inscription.
• Virus de l'hépatite B (VHB) : les patients présentant un antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) positif sont exclus. Les patients présentant des anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) positifs et un AgHBs négatif nécessitent une évaluation négative de la réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'hépatite B avant la randomisation. Les patients qui sont positifs à la PCR ADN du VHB seront exclus. Les patients dont l'ADN du VHB est négatif par PCR et dont les anticorps anti-HBc sont positifs nécessitent une prophylaxie contre la réactivation de l'hépatite B (voir rubrique 6.4 « Conseils généraux pour la surveillance hépatique »).
• Virus de l'hépatite C (VHC) : anticorps anti-hépatite C positifs. En cas de résultat positif aux anticorps anti-hépatite C, le patient devra avoir un résultat négatif pour l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C avant la randomisation. Les patients qui sont positifs à l'ARN de l'hépatite C seront exclus.
• Infection connue à cytomégalovirus actif (CMV). Les statuts inconnus ou négatifs sont éligibles.
• Les participants qui nécessitent l'utilisation concomitante de stéroïdes systémiques chroniques ou de médicaments immunosuppresseurs. Les stéroïdes ne doivent pas être administrés dans les 5 jours précédant la leucaphérèse. Les stéroïdes pontants concomitants (section 6.6) sont autorisés après la leucaphérèse.
• Hypersensibilité connue ou réaction sévère au pirtobrutinib, à des composés similaires ou à des excipients.
• Les participants qui ne se sont pas remis des événements indésirables (EI) dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui ont des toxicités résiduelles > Grade 1), à l'exception d'une neuropathie périphérique stable de grade 2 et/ou d'une alopécie de tout grade.
• Les femmes enceintes ou allaitantes (qui allaitent) sont exclues de cette étude car il existe un risque inconnu mais potentiel lié à l'utilisation du pirtobrutinib chez les femmes enceintes ou allaitantes. Les patientes sont exclues si elles sont enceintes ou envisagent de le devenir pendant l'étude ou dans l'année suivant la dernière dose du traitement à l'étude. Les patientes sont également exclues si elles allaitent ou prévoient d'allaiter pendant l'étude ou dans la semaine suivant la dernière dose du traitement à l'étude. Veuillez consulter la section 4.3 et la section 4.4 pour obtenir des conseils généraux destinés aux femmes en âge de procréer et/ou utilisant des méthodes contraceptives.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la pleine participation à l'étude, y compris l'administration de pirtobrutinib et la participation aux visites d'étude requises (en ambulatoire) ; présentent un risque important pour le participant ; ou interférer avec l'interprétation des données de l'étude.
• Incapacité du participant à avaler et à retenir les médicaments par voie orale. Ou, s'il existe un syndrome de malabsorption active cliniquement significatif ou une autre condition susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale (GI) du médicament à l'étude.
• Patients ayant présenté un événement hémorragique majeur ou une arythmie de grade ≥ 3 lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de la BTK. REMARQUE : Une hémorragie majeure est définie comme une hémorragie présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : hémorragie potentiellement mortelle accompagnée de signes ou de symptômes de compromission hémodynamique ; saignement associé à une diminution du taux d'hémoglobine d'au moins 2 g par décilitre ; ou saignement dans une zone ou un organe critique (par exemple, saignement rétropéritonéal, intra-articulaire, péricardique, péridural ou intracrânien ou saignement intramusculaire avec syndrome des loges)
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription.
• Antécédents d'un trouble de la coagulation héréditaire déjà diagnostiqué.
• Patients nécessitant une anticoagulation thérapeutique avec de la warfarine ou un autre antagoniste de la vitamine K.
• Deuxième tumeur maligne active sauf en rémission et avec une espérance de vie > 2 ans.
• Vaccination avec un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la randomisation.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois suivant l'inscription.
• Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou autologues dans les 60 jours suivant l'inscription, présence de l'un des éléments suivants quel que soit le moment de la greffe de cellules souches antérieure : maladie active du greffon contre l'hôte ; cytopénies dues à une récupération incomplète de la numération globulaire après la transplantation.
• Cytopénie auto-immune active non contrôlée, y compris anémie hémolytique auto-immune ou purpura thrombocytopénique idiopathique pour lequel un nouveau traitement a été introduit ou un traitement existant a été intensifié dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude pour maintenir une numération globulaire adéquate.