Offene randomisierte Phase-2-Studie mit Pirtobrutinib und Brexucabtagene Autoleucel bei R/R-MCL

Einschlusskriterien:

• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer histologisch bestätigten Diagnose eines Mantelzelllymphoms (MCL).
• Erwachsene Männer oder Frauen, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
• Muss über Verständnisfähigkeit und die Bereitschaft verfügen, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Studienteilnahme zu unterzeichnen.
• Berechtigt zum Erhalt einer CAR-T-Zelltherapie (Brexucabtagene autoleucel) für MCL gemäß dem Standard-of-Care-Label, auf dem steht: „TECARTUS oder Brexucabtagene autoleucel ist eine CD19-gerichtete genetisch veränderte autologe T-Zell-Immuntherapie zur Behandlung von: Erwachsenen Patienten mit rezidivierendes oder refraktäres Mantelzelllymphom (MCL)“
• ECOG-Leistungsstatus 0 bis 2.

• Vor der Leukapherese müssen die Patienten die folgenden Auswaschphasen einhalten. Darüber hinaus müssen sich frühere behandlungsbedingte Nebenwirkungen auf Grad ≤ 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 2.

  • Gezielte Agenten (d. h. BTK-Inhibitoren), Prüfpräparate, therapeutische monoklonale Antikörper oder zytotoxische Chemotherapie: 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist
  • Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC): 10 Wochen
  • Strahlentherapie: Breitfeldbestrahlung (≥ 30 % des Knochenmarks oder Ganzhirn-Strahlentherapie): 14 Tage. Palliativ begrenzte Feldbestrahlung: 7 Tage. Hinweis: Im Falle einer bekannten Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch systemisches Lymphom: Patienten mit vorheriger Behandlung einer ZNS-Beteiligung, die neurologisch stabil sind und keine Krankheitssymptome aufweisen, können förderfähig sein, wenn der Prüfarzt eine überzeugende klinische Begründung vorlegt und diese dokumentiert Genehmigung des Sponsors.
  • Bendamustin oder andere Purinanaloga: 3 Monate.
  • Kortikosteroide: 5 Tage

• Die Auswirkungen von Pirtobrutinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studie zustimmen Dauer der Studienteilnahme gemäß den folgenden Kriterien:

  • Männer müssen sich bereit erklären, entsprechende Vorkehrungen zu treffen, um zu verhindern, dass Kinder Kinder zeugen (mit mindestens 99 %iger Sicherheit), und müssen während dieser Zeit von der Samenspende absehen. Zugelassene Methoden, die eine Schwangerschaft zu mindestens 99 % verhindern, sollten den Teilnehmern mitgeteilt und in ihrem Verständnis bestätigt werden.
  • Bereitschaft von Frauen im gebärfähigen Alter und ihren Partnern, während der Behandlungsdauer und für einen Monat nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (weitere Einzelheiten siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4)
  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening und vor der ersten Dosis von Pirtobrutinib ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen und sie müssen zustimmen, geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) vom Screening bis zur Sicherheitsnachuntersuchung zu verhindern. Zulässige Methoden, die eine Schwangerschaft zu mindestens 99 % verhindern, sollten den Teilnehmern mitgeteilt und ihr Verständnis bestätigt werden.
  • Frauen im nicht gebärfähigen Alter (d. h. chirurgisch steril mit einer Hysterektomie und/oder bilateralen Oophorektomie ODER >= 12 Monate Amenorrhoe) sind förderfähig.

• Patienten müssen beim Screening die folgenden Laborparameter erfüllen:

  • Hämatologie (dieselbe Kriterien unabhängig von der Knochenmarksbeteiligung; muss innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung unabhängig von Transfusionen und G-CSF-Unterstützung sein)

    • Blutplättchen >= 50 x 10^9/L
    • Hämoglobin >= 8 g/dl
    • Absolute Neutrophilenzahl >=1,0 x 10^9/L

  • Leber

    • ALT < 2,5 x ULN für das Alter, < 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
    • AST < 2,5 x ULN für das Alter, < 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
    • Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN oder < 3 x ULN bei Vorliegen einer dokumentierten unkonjugierten Hyperbilirubinämie des Gilbert-Syndroms)
  • Renale Kreatinin-Clearance >= 30 ml/Minute basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel.
  • Kardiopulmonaler kardialer LVEF >=40 %, bestätigt durch ECHO/Multigated-Analyse
  • Angemessene Lungenfunktion <= Dyspnoe Grad 2 und <= Grad 2 Hypoxie gemäß CTCAE v5.0.
  • Angemessene Gerinnung, definiert als aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Prothrombin (PT) oder (International Normalized Ratio (INR) nicht größer als 1,5 x ULN.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die bereits länger als 2 Monate vor Studieneinschluss eine Behandlung mit Pirtobrutinib erhalten haben, sind von der Teilnahme ausgeschlossen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die einen Rückfall erleiden oder refraktär sind und dann weniger als zwei Monate lang Pirtobrutinib als „Haltetherapie“ erhalten haben, während sie auf die Beurteilung der CAR-T-Zelltherapie warten, und die während der Haltetherapie mit Pirtobrutinib kein Fortschreiten der Erkrankung zeigten.
• Patienten, die Pirtobrutinib zuvor aufgrund von Krankheitsprogression, Unverträglichkeit oder Toxizität abgesetzt haben.
• Patienten, die derzeit ein Prüfpräparat erhalten oder ≤ 4 Wochen vor dem Screening-Besuch erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Vorherige Behandlung mit einer chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie.
• Teilnehmer mit klinisch signifikanter oder unkontrollierter Herzerkrankung, einschließlich instabiler Angina pectoris oder akutem Koronarsyndrom innerhalb der letzten 2 Monate vor der Randomisierung, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, dokumentierter LVEF mit einer beliebigen Methode von ≤ 40 % in den 12 Monaten zuvor zur Randomisierung oder ≥ Grad 3 NYHA-Funktionsklassifizierungssystem für Herzinsuffizienz.
• Unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, einschließlich einer Verlängerung des QT-Intervalls korrigiert um die Herzfrequenz (QTcF) > 470 ms. QTcF wird mithilfe der Formel von Fridericia (QTcF) berechnet: QTcF = QT/(RR0,33). Die Korrektur einer vermuteten medikamenteninduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfers und nur dann versucht werden, wenn dies klinisch sicher ist, indem entweder das betreffende Arzneimittel abgesetzt oder auf ein anderes Arzneimittel umgestellt wird, von dem nicht bekannt ist, dass es mit einer QTcF-Verlängerung assoziiert ist. Korrektur für zugrunde liegenden Bündelzweigblock (BBB) ​​zulässig. Hinweis: Patienten mit Herzschrittmachern sind teilnahmeberechtigt, wenn bei ihnen während der Verwendung des Herzschrittmachers keine Ohnmachtsanfälle oder klinisch relevanten Arrhythmien aufgetreten sind
• Hinweise auf eine aktive unkontrollierte/unbehandelte Infektion (viral, bakteriell, pilzlich, opportunistisch) jeglichen Ursprungs.
• Teilnehmer mit einer aktiven immunologischen oder entzündlichen/Autoimmunerkrankung, die das ZNS betrifft und nicht mit der untersuchten Erkrankung oder früheren Behandlung in Zusammenhang steht.
• Patienten mit aktiver ZNS-Beteiligung des Mantelzell-Lymphoms. Eine Vorgeschichte eines ZNS-Mantelzell-Lymphoms ist zulässig, sofern es abgeklungen ist und der Patient in der Lage ist, die Studienverfahren einzuhalten. Patienten mit vorheriger Behandlung einer ZNS-Beteiligung, die neurologisch stabil sind und keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen, können mit dokumentierter Zustimmung des Sponsors teilnahmeberechtigt sein.
• Bekannter positiver HIV-Status (Human Immunodeficiency Virus). Bei Patienten mit unbekanntem HIV-Status wird beim Screening ein HIV-Test durchgeführt und das Ergebnis muss für die Aufnahme in die Studie negativ sein.
• Hepatitis-B-Virus (HBV): Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) und negativem HBsAg benötigen vor der Randomisierung eine negative Hepatitis-B-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Bewertung. Patienten, die HBV-DNA-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Patienten, die HBV-DNA-PCR-negativ sind und positives Anti-HBc aufweisen, benötigen eine Prophylaxe gegen eine Hepatitis-B-Reaktivierung (siehe Abschnitt 6.4 „Allgemeine Hinweise zur Leberüberwachung“).
• Hepatitis-C-Virus (HCV): positiver Hepatitis-C-Antikörper. Bei einem positiven Hepatitis-C-Antikörperergebnis muss der Patient vor der Randomisierung ein negatives Ergebnis für Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) haben. Patienten, die Hepatitis-C-RNA-positiv sind, werden ausgeschlossen.
• Bekannte aktive Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV). Teilnahmeberechtigt sind unbekannte oder negative Status.
• Teilnehmer, die die gleichzeitige Einnahme chronischer systemischer Steroide oder immunsuppressiver Medikamente benötigen. Steroide sollten nicht innerhalb von 5 Tagen vor der Leukapherese verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von Überbrückungssteroiden (Abschnitt 6.6) ist nach der Leukapherese zulässig.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder schwere Reaktion auf Pirtobrutinib, ähnliche Verbindungen oder Hilfsstoffe.
• Teilnehmer, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen (UE) aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme einer stabilen peripheren Neuropathie Grad 2 und/oder Alopezie jeden Grades.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da bei der Anwendung von Pirtobrutinib bei schwangeren oder stillenden Frauen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko besteht. Patientinnen werden ausgeschlossen, wenn sie während der Studie oder innerhalb eines Jahres nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Patienten sind ebenfalls ausgeschlossen, wenn sie während der Studie oder innerhalb einer Woche nach der letzten Dosis der Studienbehandlung stillen oder stillen möchten. Allgemeine Hinweise für Frauen im gebärfähigen Alter und/oder für die Anwendung von Verhütungsmethoden finden Sie in den Abschnitten 4.3 und 4.4.
• Jeder Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die vollständige Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde, einschließlich der Verabreichung von Pirtobrutinib und der Teilnahme an erforderlichen Studienbesuchen (falls ambulant); ein erhebliches Risiko für den Teilnehmer darstellen; oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen.
• Unfähigkeit des Teilnehmers, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren. Oder wenn ein klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung vorliegt, die wahrscheinlich die gastrointestinale (GI) Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigt.
• Patienten, bei denen bei vorheriger Behandlung mit einem BTK-Inhibitor eine schwere Blutung oder eine Arrhythmie ≥ Grad 3 auftrat. HINWEIS: Unter schwerer Blutung versteht man eine Blutung mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale: potenziell lebensbedrohliche Blutung mit Anzeichen oder Symptomen einer hämodynamischen Beeinträchtigung; Blutungen, die mit einem Abfall des Hämoglobinspiegels um mindestens 2 g pro Deziliter einhergehen; oder Blutung in einem kritischen Bereich oder Organ (z. B. retroperitoneale, intraartikuläre, perikardiale, epidurale oder intrakranielle Blutung oder intramuskuläre Blutung mit Kompartmentsyndrom)
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Vorgeschichte einer zuvor diagnostizierten erblichen Blutungsstörung.
• Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin oder einem anderen Vitamin-K-Antagonisten benötigen.
• Aktives Zweitmalignom, es sei denn, es befindet sich in Remission und die Lebenserwartung beträgt > 2 Jahre.
• Impfung mit Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
• Anamnese einer allogenen oder autologen Stammzelltransplantation innerhalb von 60 Tagen nach der Einschreibung, Vorliegen eines der folgenden Symptome, unabhängig vom Zeitpunkt der Stammzelltransplantation: aktive Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit; Zytopenien aufgrund unvollständiger Erholung des Blutbildes nach der Transplantation.
• Aktive unkontrollierte autoimmune Zytopenie, einschließlich autoimmunhämolytischer Anämie oder idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, für die innerhalb der 4 Wochen vor Studieneinschluss eine neue Therapie eingeführt oder die bestehende Therapie eskaliert wurde, um ein angemessenes Blutbild aufrechtzuerhalten.