Estudo aberto randomizado de fase 2 de pirtobrutinibe e Brexucabtagene Autoleucel em R/R MCL

Critérios de inclusão:

• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma de células do manto (MCL) serão elegíveis.
• Homens ou mulheres adultos com 18 anos de idade ou mais no momento da assinatura do consentimento informado.
• Deve ter capacidade de compreensão e vontade de assinar consentimento informado por escrito para participação no estudo.
• Elegível para receber terapia com células T CAR (Brexucabtagene autoleucel) para MCL pelo rótulo de tratamento padrão, que afirma: "TECARTUS ou Brexucabtagene autoleucel é uma imunoterapia autóloga de células T geneticamente modificada dirigida por CD19 indicada para o tratamento de: Pacientes adultos com linfoma de células do manto (MCL) recidivante ou refratário"
• Status de desempenho ECOG 0 a 2.

• Os pacientes são obrigados a passar pelos seguintes períodos de eliminação antes da leucaferese. Além disso, os EAs anteriores relacionados com o tratamento devem ter recuperado para Grau ≤ 1, com exceção da alopecia e da neuropatia periférica de Grau 2.

  • Agentes direcionados (ou seja, inibidores de BTK), agentes de investigação, anticorpos monoclonais terapêuticos ou quimioterapia citotóxica: 5 meias-vidas ou 2 semanas, o que for mais curto
  • Conjugados anticorpo-droga (ADC): 10 semanas
  • Radioterapia: Radiação de campo amplo (≥ 30% da medula óssea ou radioterapia cerebral total): 14 dias. Radiação de campo limitada paliativa: 7 dias. Nota: No caso de envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por linfoma sistêmico: Pacientes com tratamento prévio para envolvimento do SNC que estejam neurologicamente estáveis ​​e sem evidência de doença podem ser elegíveis se uma justificativa clínica convincente for fornecida pelo Investigador e com documentação documentada. Aprovação do patrocinador.
  • Bendamustina ou outros análogos de purinas: 3 meses.
  • Corticosteróides: 5 dias

• Os efeitos do Pirtobrutinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outros agentes terapêuticos utilizados neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e para o duração da participação no estudo, conforme descrito nos critérios abaixo:

  • Os homens devem concordar em tomar as precauções adequadas para evitar a procriação de filhos (com pelo menos 99% de certeza) desde o rastreio através do acompanhamento de segurança e devem abster-se de doar esperma durante este período. Os métodos permitidos que sejam pelo menos 99% eficazes na prevenção da gravidez devem ser comunicados aos participantes com a sua compreensão confirmada.
  • Disponibilidade das mulheres com potencial reprodutivo e dos seus parceiros para observar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e durante 1 mês após a última dose do tratamento do estudo (ver Secção 4.3 e Secção 4.4 para mais detalhes)
  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo no rastreio e antes da primeira dose de pirtobrutinib e devem concordar em tomar as precauções adequadas para evitar a gravidez (com pelo menos 99% de certeza) desde o rastreio até ao acompanhamento de segurança. Os métodos permitidos que sejam pelo menos 99% eficazes na prevenção da gravidez devem ser comunicados aos participantes e a sua compreensão confirmada.
  • Mulheres sem potencial para engravidar (ou seja, cirurgicamente estéril com histerectomia e/ou ooforectomia bilateral OU >= 12 meses de amenorreia) são elegíveis.

• Os pacientes devem atender aos seguintes parâmetros laboratoriais na triagem:

  • Hematologia (os critérios são os mesmos, independentemente do envolvimento da medula óssea; devem ser independentes de transfusões e suporte de G-CSF dentro de 7 dias após a avaliação)

    • Plaquetas >= 50 x 10^9/L
    • Hemoglobina >= 8g/dL
    • Contagem absoluta de neutrófilos >=1,0 x 10^9/L

  • Hepático

    • ALT < 2,5 x LSN para idade, <5 x LSN na presença de metástases hepáticas
    • AST < 2,5 x LSN para idade, <5 x LSN na presença de metástases hepáticas
    • Bilirrubina total <1,5 x LSN ou <3 x LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada e hiperbilirrubinemia não conjugada)
  • Depuração renal de creatinina >= 30 mL/minuto com base na fórmula de Cockcroft-Gault.
  • FEVE cardíaca cardiopulmonar >=40% confirmada por ECO/análise multigated
  • Função pulmonar adequada <= dispneia de grau 2 e <= hipóxia de grau 2 de acordo com CTCAE v5.0.
  • Coagulação adequada, definida como tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) e protrombina (PT) ou (razão normalizada internacional (INR) não superior a 1,5 x LSN.

Critérios de exclusão:

• Pacientes que já receberam tratamento com pirtobrutinibe por >2 meses antes da inscrição no estudo são inelegíveis. Pacientes que apresentam recidiva ou refratários e receberam menos de 2 meses de pirtobrutinibe como "terapia de retenção" enquanto aguardam avaliação da terapia com células T CAR, e que não demonstraram progressão da doença durante a terapia de retenção com pirtobrutinibe, são elegíveis.
• Pacientes que descontinuaram anteriormente o pirtobrutinibe devido à progressão da doença, intolerância ou toxicidade.
• Pacientes que estão recebendo ou que receberam qualquer agente do estudo experimental ≤4 semanas antes da consulta de triagem são inelegíveis.
• Tratamento prévio com terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR).
• Participantes com doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, incluindo angina instável ou síndrome coronariana aguda nos últimos 2 meses antes da randomização, história de infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores à randomização, FEVE documentada por qualquer método ≤ 40% nos 12 meses anteriores à randomização, ou sistema de classificação funcional de insuficiência cardíaca ≥ Grau 3 da NYHA.
• Arritmias não controladas ou sintomáticas, incluindo prolongamento do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF)> 470 mseg. QTcF é calculado usando a Fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33). A correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido pelo medicamento pode ser tentada a critério do investigador e somente se for clinicamente seguro fazê-lo com a descontinuação do medicamento agressor ou mudança para outro medicamento não conhecido por estar associado ao prolongamento do QTcF. Correção para bloqueio de ramo subjacente (BBB) ​​permitida. Nota: Pacientes com marca-passo são elegíveis se não tiverem histórico de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes durante o uso do marca-passo
• Evidência de infecção ativa não controlada/não tratada (viral, bacteriana, fúngica, oportunista) de qualquer origem.
• Participantes com doença imunológica ativa ou inflamatória/autoimune afetando o SNC e não relacionada à doença em estudo ou tratamento anterior.
• Pacientes com envolvimento ativo do SNC no Linfoma de Células do Manto. Uma história de linfoma de células do manto do SNC é permitida, desde que tenha sido eliminada e o paciente seja capaz de cumprir os procedimentos do estudo. Pacientes com tratamento prévio para envolvimento do SNC que estejam neurologicamente estáveis ​​e sem evidência de doença podem ser elegíveis com aprovação documentada do patrocinador.
• Status conhecido positivo do vírus da imunodeficiência humana (HIV). Para pacientes com status de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado na triagem e o resultado deve ser negativo para inscrição.
• Vírus da hepatite B (HBV): Pacientes com antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBsAg) são excluídos. Pacientes com anticorpo central da hepatite B positivo (anti-HBc) e HBsAg negativo requerem uma avaliação negativa da reação em cadeia da polimerase (PCR) da hepatite B antes da randomização. Pacientes com PCR de DNA de HBV positivo serão excluídos. Pacientes com PCR de DNA do VHB negativo com anti-HBc positivo necessitam de profilaxia contra a reativação da hepatite B (ver Seção 6.4 “Orientações Gerais para Monitoramento Hepático”).
• Vírus da hepatite C (HCV): anticorpo da hepatite C positivo. Se o resultado do anticorpo da hepatite C for positivo, o paciente precisará ter um resultado negativo para ácido ribonucleico (RNA) da hepatite C antes da randomização. Pacientes com RNA positivo para hepatite C serão excluídos.
• Infecção ativa conhecida por citomegalovírus (CMV). Status desconhecido ou negativo são elegíveis.
• Participantes que necessitam do uso simultâneo de esteróides sistêmicos crônicos ou medicamentos imunossupressores. Os esteróides não devem ser administrados nos 5 dias anteriores à leucaferese. Esteroides ponte concomitantes (seção 6.6) são permitidos após leucaferese.
• Hipersensibilidade conhecida ou reação grave ao pirtobrutinibe, compostos semelhantes ou excipientes.
• Participantes que não se recuperaram de eventos adversos (EAs) devido a terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > Grau 1), com exceção de neuropatia periférica de Grau 2 estável e/ou alopecia de qualquer grau.
• Mulheres grávidas ou amamentando (amamentando) são excluídas deste estudo porque existe um risco desconhecido, mas potencial, do uso de pirtobrutinibe em mulheres grávidas ou amamentando. As pacientes são excluídas se estiverem grávidas ou planejarem engravidar durante o estudo ou dentro de 1 ano após a última dose do tratamento do estudo. Os pacientes também são excluídos se estiverem amamentando ou planejando amamentar durante o estudo ou dentro de 1 semana após a última dose do tratamento do estudo. Consulte a Seção 4.3 e a Seção 4.4 para obter orientações gerais para mulheres com potencial para engravidar e/ou uso de métodos anticoncepcionais.
• Qualquer condição que possa, no julgamento do investigador, interferir na participação total no estudo, incluindo administração de pirtobrutinibe e comparecimento às visitas de estudo necessárias (se for ambulatorial); representam um risco significativo para o participante; ou interferir na interpretação dos dados do estudo.
• Incapacidade do participante de engolir e reter medicação oral. Ou, se houver síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (GI) do medicamento em estudo.
• Pacientes que apresentaram um evento hemorrágico grave ou arritmia de grau ≥ 3 em tratamento prévio com um inibidor de BTK. NOTA: Sangramento grave é definido como sangramento que apresenta uma ou mais das seguintes características: sangramento potencialmente fatal com sinais ou sintomas de comprometimento hemodinâmico; sangramento associado à diminuição do nível de hemoglobina de pelo menos 2g por decilitro; ou sangramento em uma área ou órgão crítico (por exemplo, sangramento retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural ou intracraniano ou sangramento intramuscular com síndrome compartimental)
• Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à inscrição.
• História de um distúrbio hemorrágico hereditário previamente diagnosticado.
• Pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica com varfarina ou outro antagonista da vitamina K.
• Segunda malignidade ativa, a menos que esteja em remissão e com expectativa de vida > 2 anos.
• Vacinação com vacina viva nos 28 dias anteriores à randomização.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses após a inscrição.
• História de transplante alogênico ou autólogo de células-tronco dentro de 60 dias após a inscrição, presença de qualquer um dos seguintes, independentemente do momento anterior do transplante de células-tronco: enxerto ativo versus doença do hospedeiro; citopenias decorrentes da recuperação incompleta da contagem de células sanguíneas pós-transplante.
• Citopenia autoimune ativa não controlada, incluindo anemia hemolítica autoimune ou púrpura trombocitopênica idiopática para a qual uma nova terapia foi introduzida ou a terapia existente foi escalada nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo para manter contagens sanguíneas adequadas.