Fase 2 open-label gerandomiseerde studie van pirtobrutinib en brexucabtagene autoleucel in R/R MCL

Inclusiecriteria:

• Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van mantelcellymfoom (MCL) komen in aanmerking.
• Volwassen mannen of vrouwen die 18 jaar of ouder zijn op het moment dat zij de geïnformeerde toestemming ondertekenen.
• Moet het begripsvermogen en de bereidheid hebben om schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek te ondertekenen.
• Komt in aanmerking voor CAR T-celtherapie (Brexucabtagene autoleucel) voor MCL volgens het zorgstandaardlabel, waarop staat: "TECARTUS of Brexucabtagene autoleucel is een CD19-gerichte genetisch gemodificeerde autologe T-cel-immunotherapie, geïndiceerd voor de behandeling van: Volwassen patiënten met recidiverend of refractair mantelcellymfoom (MCL)"
• ECOG-prestatiestatus 0 tot 2.

• Patiënten moeten voorafgaand aan de leukaferese de volgende wash-outperioden ondergaan. Bovendien moeten eerdere behandelingsgerelateerde bijwerkingen hersteld zijn tot graad ≤ 1, met uitzondering van alopecia en graad 2 perifere neuropathie.

  • Gerichte agenten (bijv. BTK-remmers), onderzoeksagentia, therapeutische monoklonale antilichamen of cytotoxische chemotherapie: 5 halfwaardetijden of 2 weken, afhankelijk van wat korter is
  • Antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC): 10 weken
  • Radiotherapie: Breedveldstraling (≥ 30% van het beenmerg of radiotherapie van de hele hersenen): 14 dagen. Palliatieve beperkte veldstraling: 7 dagen. Opmerking: In het geval van bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door systemisch lymfoom: Patiënten met een eerdere behandeling voor betrokkenheid van het CZS, die neurologisch stabiel zijn en geen bewijs van ziekte hebben, kunnen in aanmerking komen als de onderzoeker een dwingende klinische onderbouwing biedt en met gedocumenteerde Goedkeuring sponsor.
  • Bendamustine of andere purine-analogen: 3 maanden.
  • Corticosteroïden: 5 dagen

• De effecten van pirtobrutinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van de studiedeelname zoals uiteengezet in onderstaande criteria:

  • Mannen moeten ermee instemmen passende voorzorgsmaatregelen te nemen om te voorkomen dat het verwekken van kinderen (met ten minste 99% zekerheid) wordt gescreend door middel van veiligheidsfollow-up, en moeten zich tijdens deze periode onthouden van het doneren van sperma. Toegestane methoden die ten minste 99% effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap moeten aan de deelnemers worden meegedeeld, zodat hun begrip wordt bevestigd.
  • Bereidheid van vrouwen die vruchtbaar zijn en hun partners om zeer effectieve anticonceptiemethoden toe te passen tijdens de duur van de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (zie rubriek 4.3 en rubriek 4.4 voor verdere details)
  • Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening en vóór de eerste dosis pirtobrutinib een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en moeten ermee instemmen passende voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen (met ten minste 99% zekerheid) tijdens de screening via veiligheidsfollow-up. Toegestane methoden die ten minste 99% effectief zijn bij het voorkomen van zwangerschap moeten aan de deelnemers worden gecommuniceerd en hun begrip moet worden bevestigd.
  • Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (d.w.z. chirurgisch steriel met een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie OF >= 12 maanden amenorroe) komen in aanmerking.

• Patiënten moeten bij de screening aan de volgende laboratoriumparameters voldoen:

  • Hematologie (criteria hetzelfde ongeacht de betrokkenheid van het beenmerg; moet onafhankelijk zijn van transfusies en G-CSF-ondersteuning binnen 7 dagen na beoordeling)

    • Bloedplaatjes >= 50 x 10^9/l
    • Hemoglobine >= 8 g/dl
    • Absoluut aantal neutrofielen >=1,0 x 10^9/l

  • Lever

    • ALAT < 2,5 x ULN voor leeftijd, <5 x ULN bij aanwezigheid van levermetastasen
    • ASAT < 2,5 x ULN voor leeftijd, <5 x ULN bij aanwezigheid van levermetastasen
    • Totaal bilirubine < 1,5 x ULN of <3 x ULN in de aanwezigheid van gedocumenteerde ongeconjugeerde hyperbilirubinemie van het Gilbert-syndroom)
  • Niercreatinineklaring >= 30 ml/minuut, gebaseerd op de Cockcroft-Gault-formule.
  • Cardiopulmonale cardiale LVEF >=40% bevestigd door ECHO/multigated analyse
  • Adequate longfunctie <= Graad 2 dyspnoe en <= Graad 2 hypoxie volgens CTCAE v5.0.
  • Adequate stolling, gedefinieerd als geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) en protrombine (PT) of (international normalised ratio (INR) niet groter dan 1,5 x ULN.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder een behandeling met pirtobrutinib hebben gekregen gedurende meer dan 2 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, komen niet in aanmerking. Patiënten die recidiverend of refractair zijn en vervolgens minder dan 2 maanden pirtobrutinib als ‘wachttherapie’ hebben gekregen in afwachting van de evaluatie van de CAR T-celtherapie, en die geen ziekteprogressie vertoonden terwijl ze een pirtobrutinib-wachttherapie kregen, komen in aanmerking.
• Patiënten die eerder zijn gestopt met pirtobrutinib vanwege ziekteprogressie, intolerantie of toxiciteit.
• Patiënten die momenteel ≤4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek een onderzoeksmiddel krijgen of hebben gekregen, komen niet in aanmerking.
• Voorafgaande behandeling met chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie.
• Deelnemers met een klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte, waaronder instabiele angina of acuut coronair syndroom in de afgelopen 2 maanden voorafgaand aan randomisatie, voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie, gedocumenteerde LVEF met elke methode van ≤ 40% in de 12 maanden voorafgaand tot randomisatie, of ≥ graad 3 NYHA functioneel classificatiesysteem voor hartfalen.
• Ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, waaronder verlenging van het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTcF) > 470 msec. QTcF wordt berekend met behulp van de formule van Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33). Correctie van vermoedelijk door geneesmiddelen geïnduceerde QTcF-verlenging kan naar goeddunken van de onderzoeker worden geprobeerd en alleen als dit klinisch veilig is, door ofwel het gebruik van het betreffende geneesmiddel te staken, ofwel over te schakelen op een ander geneesmiddel waarvan niet bekend is dat het verband houdt met QTcF-verlenging. Correctie voor onderliggend bundeltakblok (BBB) ​​toegestaan. Opmerking: Patiënten met pacemakers komen in aanmerking als ze geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmieën tijdens het gebruik van de pacemaker
• Bewijs van actieve, ongecontroleerde/onbehandelde infectie (viraal, bacterieel, schimmel, opportunistisch) van welke oorsprong dan ook.
• Deelnemers met een actieve immunologische of inflammatoire/auto-immuunziekte die het centrale zenuwstelsel aantast, en die geen verband houdt met hun ziekte die wordt onderzocht of die eerder is behandeld.
• Patiënten met actieve CZS-betrokkenheid bij mantelcellymfoom. Een voorgeschiedenis van CZS-mantelcellymfoom is toegestaan, zolang dit is verdwenen en de patiënt in staat is de onderzoeksprocedures na te leven. Patiënten met een eerdere behandeling voor betrokkenheid van het CZS, die neurologisch stabiel zijn en geen bewijs van ziekte hebben, kunnen in aanmerking komen met gedocumenteerde goedkeuring van de sponsor.
• Bekende positieve status van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Voor patiënten met een onbekende HIV-status zullen HIV-tests worden uitgevoerd tijdens de screening en het resultaat moet negatief zijn voor deelname.
• Hepatitis B-virus (HBV): Patiënten met een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) zijn uitgesloten. Patiënten met een positief hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en een negatief HBsAg vereisen een negatieve hepatitis B-polymerasekettingreactie (PCR)-evaluatie vóór randomisatie. Patiënten die HBV-DNA-PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Patiënten die HBV-DNA-PCR-negatief zijn en positief anti-HBc hebben, hebben profylaxe nodig tegen reactivering van Hepatitis B (zie rubriek 6.4 "Algemene richtlijnen voor levermonitoring").
• Hepatitis C-virus (HCV): positief hepatitis C-antilichaam. Als er sprake is van een positief hepatitis C-antilichaamresultaat, moet de patiënt vóór randomisatie een negatief resultaat voor hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) hebben. Patiënten die hepatitis C-RNA-positief zijn, worden uitgesloten.
• Bekende actieve cytomegalovirus (CMV)-infectie. Onbekende of negatieve status komen in aanmerking.
• Deelnemers die gelijktijdig gebruik van chronische systemische steroïden of immunosuppressiva nodig hebben. Steroïden mogen niet binnen 5 dagen vóór de leukaferese worden toegediend. Gelijktijdige overbruggingssteroïden (rubriek 6.6) zijn toegestaan ​​na leukaferese.
• Bekende overgevoeligheid of ernstige reactie op pirtobrutinib, soortgelijke verbindingen of hulpstoffen.
• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van stabiele graad 2 perifere neuropathie en/of alopecia van welke graad dan ook.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven worden van dit onderzoek uitgesloten omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat bij het gebruik van pirtobrutinib bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Patiënten worden uitgesloten als zij zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 1 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten worden ook uitgesloten als zij borstvoeding geven of van plan zijn borstvoeding te geven tijdens het onderzoek of binnen 1 week na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zie rubriek 4.3 en rubriek 4.4 voor algemene richtlijnen voor vrouwen die zwanger kunnen worden en/of anticonceptiemethoden gebruiken.
• Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de volledige deelname aan het onderzoek zou belemmeren, inclusief de toediening van pirtobrutinib en het bijwonen van de vereiste onderzoeksbezoeken (indien poliklinisch); een aanzienlijk risico voor de deelnemer opleveren; of interfereren met de interpretatie van onderzoeksgegevens.
• Onvermogen van de deelnemer om orale medicatie door te slikken en vast te houden. Of als er sprake is van een klinisch significant actief malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die waarschijnlijk de gastro-intestinale (GI) absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloedt.
• Patiënten die bij eerdere behandeling met een BTK-remmer een ernstige bloeding of aritmie graad ≥ 3 hebben ervaren. OPMERKING: Een ernstige bloeding wordt gedefinieerd als een bloeding met een of meer van de volgende kenmerken: mogelijk levensbedreigende bloeding met tekenen of symptomen van hemodynamische problemen; bloeding geassocieerd met een verlaging van het hemoglobinegehalte van ten minste 2 g per deciliter; of bloeding in een kritiek gebied of orgaan (bijv. retroperitoneale, intra-articulaire, pericardiale, epidurale of intracraniale bloeding of intramusculaire bloeding met compartimentsyndroom)
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
• Voorgeschiedenis van een eerder gediagnosticeerde erfelijke bloedingsstoornis.
• Patiënten die therapeutische antistolling met warfarine of een andere vitamine K-antagonist nodig hebben.
• Actieve tweede maligniteit tenzij in remissie en met een levensverwachting > 2 jaar.
• Vaccinatie met levend vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden na inschrijving.
• Voorgeschiedenis van allogene of autologe stamceltransplantatie binnen 60 dagen na inschrijving, aanwezigheid van een van de volgende symptomen, ongeacht het tijdstip van de eerdere stamceltransplantatie: actieve graft vs. host-ziekte; cytopenieën als gevolg van een onvolledig herstel van het aantal bloedcellen na de transplantatie.
• Actieve ongecontroleerde auto-immuuncytopenie, waaronder auto-immuun hemolytische anemie of idiopathische trombocytopenische purpura, waarvoor nieuwe therapie werd geïntroduceerd of bestaande therapie werd geëscaleerd binnen de 4 weken voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek om voldoende bloedtellingen te behouden.