Randomizowane, otwarte badanie fazy 2 dotyczące pirtobrutynibu i brexukabtagenu autoleucelu w R/R MCL

Kryteria włączenia:

• Do badania kwalifikują się pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem chłoniaka z komórek płaszcza (MCL).
• Dorośli mężczyźni lub kobiety, którzy w momencie podpisywania świadomej zgody ukończyli 18 lat.
• Musi posiadać zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu.
• Kwalifikuje się do terapii komórkami T CAR (Brexucabtagene autoleucel) w przypadku MCL zgodnie ze standardową etykietą dotyczącą opieki, która stwierdza: „TECARTUS lub Brexucabtagene autoleucel to genetycznie zmodyfikowana autologiczna immunoterapia limfocytami T ukierunkowana na CD19, wskazana w leczeniu: dorosłych pacjentów z nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak z komórek płaszcza (MCL)”
• Stan wydajności ECOG od 0 do 2.

• Przed leukaferezą pacjenci muszą przejść następujące okresy wymywania. Ponadto, działania niepożądane związane z wcześniejszym leczeniem muszą powrócić do stopnia ≤ 1., z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej 2. stopnia.

  • Docelowi agenci (tj. inhibitory BTK), środki badane, terapeutyczne przeciwciała monoklonalne lub chemioterapia cytotoksyczna: 5 okresów półtrwania lub 2 tygodnie, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
  • Koniugaty przeciwciało-lek (ADC): 10 tygodni
  • Radioterapia: Promieniowanie szerokim polem (≥ 30% radioterapii szpiku kostnego lub całego mózgu): 14 dni. Paliatywne ograniczone promieniowanie polowe: 7 dni. Uwaga: W przypadku rozpoznanego zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez chłoniaka układowego: Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu zajęcia OUN, a którzy są stabilni neurologicznie i bez objawów choroby, mogą się kwalifikować, jeśli badacz przedstawi przekonujące uzasadnienie kliniczne i udokumentowaną Zatwierdzenie sponsora.
  • Bendamustyna lub inne analogi puryn: 3 miesiące.
  • Kortykosteroidy: 5 dni

• Nie jest znany wpływ pirtobrutynibu na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz dlatego, że wiadomo, że inne środki lecznicze stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania oraz w trakcie czas trwania udziału w badaniu określony w poniższych kryteriach:

  • Mężczyźni muszą zgodzić się na podjęcie odpowiednich środków ostrożności, aby uniknąć ojcostwa dzieci (z co najmniej 99% pewnością) przed badaniem przesiewowym w ramach kontroli bezpieczeństwa i muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie. Dozwolone metody, które są co najmniej w 99% skuteczne w zapobieganiu ciąży, należy przekazać uczestnikom w ich rozumieniu i potwierdzeniu.
  • Gotowość kobiet w wieku rozrodczym i ich partnerów do stosowania wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń przez cały czas trwania leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (więcej szczegółów, patrz punkt 4.3 i punkt 4.4).
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy podczas badań przesiewowych i przed podaniem pierwszej dawki pirtobrutynibu oraz muszą zgodzić się na podjęcie odpowiednich środków ostrożności, aby uniknąć zajścia w ciążę (z co najmniej 99% pewnością) podczas badań przesiewowych w ramach kontroli bezpieczeństwa. Należy zakomunikować uczestnikom dozwolone metody, które są co najmniej w 99% skuteczne w zapobieganiu ciąży i potwierdzić ich zrozumienie.
  • Kobiety niebędące w stanie rozrodczym (tj. chirurgicznie sterylne po histerektomii i/lub obustronnym wycięciu jajników LUB brak miesiączki >= 12 miesięcy).

• Podczas badania przesiewowego pacjenci muszą spełniać następujące parametry laboratoryjne:

  • Hematologia (kryteria takie same niezależnie od zajęcia szpiku kostnego; muszą być niezależne od transfuzji i wsparcia G-CSF w ciągu 7 dni od oceny)

    • Płytki krwi >= 50 x 10^9/l
    • Hemoglobina >= 8g/dL
    • Bezwzględna liczba neutrofilów >=1,0 x 10^9/l

  • Wątrobiany

    • ALT < 2,5 x GGN dla wieku, <5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby
    • AST < 2,5 x GGN dla wieku, <5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby
    • Stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5 x GGN lub < 3 x GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta, hiperbilirubinemii nieskoniugowanej)
  • Klirens kreatyniny nerkowej >= 30 ml/min na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta.
  • Sercowo-płucna LVEF >=40% potwierdzona badaniem ECHO/analizą wielostronną
  • Odpowiednia czynność płuc <= duszność stopnia 2 i <= niedotlenienie stopnia 2 według CTCAE wersja 5.0.
  • Odpowiednia krzepliwość, zdefiniowana jako czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) i protrombiny (PT) lub (międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie większy niż 1,5 x ULN.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie pitobrutynibem przez ponad 2 miesiące przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się do badania. Do badania kwalifikują się pacjenci, u których wystąpił nawrót lub oporność na leczenie, a następnie otrzymywali pirtobrutynib w ramach „terapii podtrzymującej” przez mniej niż 2 miesiące w ramach „terapii podtrzymującej” w oczekiwaniu na ocenę terapii komórkami T CAR i którzy nie wykazali progresji choroby podczas leczenia podtrzymującego pitobrutynibem.
• Pacjenci, którzy wcześniej przerwali stosowanie pirtobrutynibu ze względu na postęp choroby, nietolerancję lub toksyczność.
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują lub otrzymywali jakikolwiek badany środek badawczy ≤ 4 tygodnie przed wizytą przesiewową, nie kwalifikują się do udziału w badaniu.
• Wcześniejsze leczenie terapią komórkami T chimerycznego receptora antygenu (CAR).
• Uczestnicy z klinicznie istotną lub niekontrolowaną chorobą serca, w tym niestabilną dławicą piersiową lub ostrym zespołem wieńcowym w ciągu ostatnich 2 miesięcy przed randomizacją, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją, udokumentowana dowolną metodą LVEF ≤ 40% w ciągu 12 miesięcy poprzedzających do randomizacji lub w systemie klasyfikacji funkcjonalnej niewydolności serca ≥ 3. stopnia NYHA.
• Niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, w tym wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTcF) > 470 ms. QTcF oblicza się przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33). Można podjąć próbę skorygowania podejrzenia wydłużenia QTcF wywołanego lekiem według uznania badacza i tylko wtedy, gdy jest to klinicznie bezpieczne, poprzez odstawienie leku powodującego naruszenie lub zmianę leku na inny, o którym nie wiadomo, czy ma związek z wydłużeniem odstępu QTcF. Dozwolona korekta ze względu na bazowy blok odnogi pęczka Hisa (BBB). Uwaga: kwalifikują się pacjenci z rozrusznikami serca, jeśli nie doświadczyli w przeszłości omdleń ani klinicznie istotnych zaburzeń rytmu podczas korzystania ze stymulatora
• Dowody na aktywną, niekontrolowaną/nieleczoną infekcję (wirusową, bakteryjną, grzybiczą, oportunistyczną) dowolnego pochodzenia.
• Uczestnicy z aktywną chorobą immunologiczną lub chorobą zapalną/autoimmunologiczną wpływającą na OUN i niezwiązaną z chorobą objętą badaniem lub wcześniejszym leczeniem.
• Pacjenci z aktywnym zajęciem OUN w przebiegu chłoniaka z komórek płaszcza. Dopuszcza się występowanie chłoniaka z komórek płaszcza OUN w wywiadzie, o ile ustąpił, a pacjent jest w stanie przestrzegać procedur badania. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu zajęcia OUN, a którzy są stabilni neurologicznie i bez objawów choroby, mogą kwalifikować się po udokumentowanej zgodzie Sponsora.
• Znany pozytywny status ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). W przypadku pacjentów o nieznanym statusie HIV podczas badania przesiewowego zostanie wykonane badanie na obecność wirusa HIV, którego wynik musi być negatywny, aby móc zostać włączeni do badania.
• Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): Wykluczeni są pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami rdzeniowymi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnymi przeciwciałami HBsAg wymagają negatywnej oceny reakcji łańcuchowej polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (PCR) przed randomizacją. Pacjenci, którzy uzyskają dodatni wynik testu PCR DNA HBV, zostaną wykluczeni. Pacjenci, u których wynik testu PCR HBV DNA jest ujemny, a przeciwciała anty-HBc dodatnie, wymagają profilaktyki przeciwko reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 6.4 „Ogólne wytyczne dotyczące monitorowania czynności wątroby”).
• Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. W przypadku dodatniego wyniku na obecność przeciwciał przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C, przed randomizacją pacjent będzie musiał uzyskać ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczeni.
• Znane aktywne zakażenie wirusem cytomegalii (CMV). Kwalifikują się status nieznany lub negatywny.
• Uczestnicy, którzy wymagają jednoczesnego stosowania przewlekłych ogólnoustrojowych steroidów lub leków immunosupresyjnych. Nie należy podawać sterydów w ciągu 5 dni przed leukaferezą. Po leukaferezie dozwolone jest jednoczesne stosowanie steroidów pomostowych (punkt 6.6).
• Znana nadwrażliwość lub ciężka reakcja na pirtobrutynib, podobne związki lub substancje pomocnicze.
• Uczestnicy, którzy nie ustąpili po wystąpieniu zdarzeń niepożądanych (AE) w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. u których toksyczność resztkowa > 1. stopnia), z wyjątkiem stabilnej neuropatii obwodowej 2. stopnia i/lub łysienia dowolnego stopnia.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (karmiące piersią) wyłączono z tego badania, ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem pirtobrutynibu u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Z badania wyklucza się pacjentki, które są w ciąży lub planują zajść w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 1 roku od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku. Z badania wyklucza się także pacjentów, którzy karmią piersią lub planują karmić piersią w trakcie badania lub w ciągu 1 tygodnia od ostatniej dawki badanego leku. Ogólne wskazówki dla kobiet w wieku rozrodczym i/lub stosujących metody antykoncepcyjne znajdują się w punktach 4.3 i 4.4.
• Każdy stan, który w ocenie badacza zakłócałby pełny udział w badaniu, w tym podawanie pirtobrutynibu i uczestnictwo w wymaganych wizytach badawczych (jeśli są to wizyty ambulatoryjne); stwarzać znaczące ryzyko dla uczestnika; lub zakłócać interpretację danych z badania.
• Niezdolność uczestnika do połknięcia i zatrzymania leków doustnych. Lub jeśli występuje klinicznie istotny aktywny zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może wpływać na wchłanianie badanego leku w przewodzie pokarmowym.
• Pacjenci, u których podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BTK wystąpiło poważne krwawienie lub arytmia stopnia ≥ 3. UWAGA: Duże krwawienie definiuje się jako krwawienie posiadające jedną lub więcej z następujących cech: potencjalnie zagrażające życiu krwawienie z oznakami lub objawami zaburzeń hemodynamicznych; krwawienie związane ze spadkiem poziomu hemoglobiny o co najmniej 2 g na decylitr; lub krwawienie w krytycznym obszarze lub narządzie (np. krwawienie zaotrzewnowe, dostawowe, osierdziowe, nadtwardówkowe lub wewnątrzczaszkowe lub krwawienie domięśniowe z zespołem ciasnoty przedziału powięziowego)
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed zapisem.
• Historia wcześniej zdiagnozowanej dziedzicznej choroby krwawienia.
• Pacjenci wymagający terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub innym antagonistą witaminy K.
• Aktywny drugi nowotwór złośliwy, chyba że jest w remisji i średnia długość życia > 2 lata.
• Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed randomizacją.
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
• Historia allogenicznego lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych w ciągu 60 dni od włączenia do badania, obecność jednego z poniższych objawów niezależnie od terminu wcześniejszego przeszczepienia komórek macierzystych: aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi; cytopenie wynikające z niepełnej regeneracji liczby krwinek po przeszczepieniu.
• Aktywna, niekontrolowana cytopenia autoimmunologiczna, w tym autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub idiopatyczna plamica małopłytkowa, w przypadku której wprowadzono nowe leczenie lub zwiększono istniejące leczenie w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania w celu utrzymania odpowiedniej morfologii krwi.