Vaiheen Ib tutkimus Rezatapoptista yhdessä atsasitidiinin tai atsasitidiinin ja Venetoclaxin kanssa potilailla, joilla on TP53Y220C-mutantti myeloidisyöpä (akuutti myelooinen leukemia tai myelodysplastinen oireyhtymä)

Sisällön kriteerit:

1. Potilas on ≥ 18-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä.
2. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan opintokäynnin aikataulua ja muita protokollan vaatimuksia.
3. Potilaalla on uusiutunut tai primaarinen refraktaarinen AML tai MDS (kohortti 1)

4. Potilaalla on äskettäin diagnosoitu AML tai MDS (kohortti 2), jonka ei katsota kelpaavan intensiiviseen kemoterapiaan, joka on määriteltävä seuraavasti: Ikä 75 vuotta tai vanhempi tai ikä 18–74 vuotta, jolla on vähintään yksi seuraavista sairauksista:

   i. Vaikea sydänsairaus (esim. hoitoa vaativa sydämen vajaatoiminta, ejektiofraktio

   • 50 % tai krooninen stabiili angina). ii. Vaikea keuhkosairaus (esim. DLCO ≤65 % tai pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa [FEV1]
   • 65 %). iii) Kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min - <45 ml/min. iii. Keskivaikea maksan vajaatoiminta, jossa kokonaisbilirubiini >1,5 - ≤3,0 × normaalin yläraja (ULN) iv. ECOG-suorituskykytila ​​>2
5. Kaikki muut tutkijan mukaan liittyvät sairaudet tekevät potilaan sopimattomaksi intensiiviseen kemoterapiaan.
6. MDS-potilaat on luokiteltava MDS-IB1- tai IB2-kategorioihin WHO 2022 -kriteerien mukaisesti32
7. TP53Y220C-mutaatio, joka on vahvistettu CLIA:n hyväksymällä paikallisella testauksella varianttialleelifrekvenssillä > 2 %.
8. Potilaalla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤2

9. Potilaalla on riittävä elintoiminto, joka määritellään seuraavasti:

   1. Seerumin aspartaattiaminotransferaasi/seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (AST/SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT/SGPT) ≤ 3 x ULN, ellei sen katsota johtuvan leukeemisesta elimestä.
   2. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN. Korkeammat tasot ovat hyväksyttäviä, jos niiden voidaan katsoa johtuvan tehottomasta erytropoieesista, leukemiaelinten osallistumisesta tai Gilbertin oireyhtymästä.
   3. Seerumin kreatiniini < 2 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min validoidun glomerulussuodatusnopeuden (GFR) arvion perusteella (Cockcroft-Gault-, CKD-epi- tai MDRD-yhtälöt).
10. Hedelmällisessä iässä olevat naiset voivat osallistua, jos heillä on negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen seerumin TAI virtsan raskaustesti 72 tunnin kuluessa hoidon aloittamisesta. Heidän on myös suostuttava joko pidättäytymään seksuaalisesta kanssakäymisestä tai käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja enintään 3 kuukautta tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen.

11. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käytöstä 14 päivää ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Tämä koskee kaikkia naispotilaita kuukautisten alkamisen ja 55 vuoden välillä, ellei potilaalla ole soveltuvaa poissulkevaa tekijää, joka voi olla jokin seuraavista:

    Postmenopausaalinen (ei kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana). Histerectomia tai molemminpuolinen salpingo-ooforektomia. Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli vaihdevuosien aikana, jotka ovat saaneet koko lantion sädehoitoa).

    Aiemmat molemminpuoliset munanjohtimien ligaatiot tai muut kirurgiset sterilointitoimenpiteet.

    • Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, injektio, implantti, transdermaalinen laastari, emätinrengas), kohdunsisäinen laite (IUD), munanjohtimen sidonta tai kohdun poisto, tutkittava/kumppani vasektomian jälkeinen, istutettavat tai ruiskeena annettavat ehkäisyvälineet ja kondomit sekä siittiöiden torjunta-aineet. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

    Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 3 kuukautta tutkittavan aineen annon päättymisen jälkeen.

12. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas on saanut aikaisempaa solunsalpaajahoitoa, kohdennettua hoitoa, immunoterapiaa tai hoitoa tutkittavalla syöpälääkkeellä 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (jos puoliintumisaika tiedetään) kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen kuin hän on saanut ensimmäisen tutkimuslääkeannoksensa.
2. Potilas on saanut sädehoitoa 14 päivän sisällä.
3. Potilaat, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia
4. Potilaalla on välitön hengenvaarallisia, vakavia leukemian komplikaatioita, kuten hallitsematon verenvuoto, keuhkokuume, johon liittyy hypoksia tai sokki, ja/tai disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio.
5. Potilaat, joilla on aktiivinen, hallitsematon keskushermoston leukemia
6. Potilaalla tiedetään olevan aktiivinen virusinfektio ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) kanssa tai aktiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) aiheuttama infektio
7. Potilaalla tiedetään olevan dysfagia, lyhytsuolen oireyhtymä, gastropareesi tai muut sairaudet, jotka rajoittavat suun kautta annettavien lääkkeiden nielemistä tai imeytymistä maha-suolikanavasta.
8. Potilaalla on aktiivinen hallitsematon systeeminen sieni-, bakteeri- tai virusinfektio (määritelty jatkuviksi infektioon liittyviksi merkeiksi/oireiksi ilman parantumista asianmukaisista antibiooteista, antiviraalisesta hoidosta ja/tai muusta hoidosta huolimatta).
9. Potilaalla on aiemman syöpähoidon aiheuttamia ratkaisemattomia toksisuuksia, jotka ovat suurempia kuin aste 1 tutkimushoidon aloitushetkellä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2 aiemman kemoterapian aiheuttamaa neuropatiaa.
10. Potilaalle on tehty suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen suunniteltua tutkimushoidon aloittamista.
11. Naishenkilö, joka on raskaana tai imettää.
12. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin atsasitidiini, venetoklaksi, retsetapotti tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.