Een fase Ib-onderzoek met Rezatapopt in combinatie met azacitidine of azacitidine en Venetoclax bij patiënten met TP53Y220C-mutante myeloïde maligniteiten (acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt is ≥ 18 jaar oud op het moment dat het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) wordt ondertekend.
2. De patiënt is bereid en in staat zich te houden aan het schema voor studiebezoeken en andere protocolvereisten.
3. Patiënt heeft recidiverende of primair refractaire AML of MDS (cohort 1)

4. De patiënt heeft nieuw gediagnosticeerde AML of MDS (cohort 2) en wordt geacht niet in aanmerking te komen voor intensieve chemotherapie, die moet worden gedefinieerd als: Leeftijd 75 jaar of ouder, of Leeftijd 18 tot 74 jaar met ten minste een van de volgende comorbiditeiten:

   i. Ernstige hartstoornis (bijv. congestief hartfalen dat behandeling vereist, ejectiefractie

   • 50%, of chronische stabiele angina). ii. Ernstige longaandoening (bijv. DLCO ≤65% of geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde [FEV1]
   • 65%). iii) Creatinineklaring ≥30 ml/min tot <45 ml/min. iii. Matige leverfunctiestoornis met totaal bilirubine >1,5 tot ≤3,0 × bovengrens van normaal (ULN) iv. ECOG-prestatiestatus van >2
5. Elke andere comorbiditeit die volgens de onderzoeker een patiënt ongeschikt maakt voor intensieve chemotherapie.
6. Patiënten met MDS moeten worden geclassificeerd als MDS-IB1 of IB2 volgens de criteria van de WHO 202232
7. TP53Y220C-mutatie bevestigd door CLIA-goedgekeurde lokale tests met een variante allelfrequentie> 2%.
8. Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤2

9. De patiënt heeft een adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als:

   1. Serumaspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalazijntransaminase (AST/SGOT) en alanineaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 3 x ULN, tenzij dit wordt overwogen als gevolg van betrokkenheid van leukemische organen.
   2. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN. Hogere niveaus zijn acceptabel als deze kunnen worden toegeschreven aan ineffectieve erytropoëse, betrokkenheid van leukemieorganen of het syndroom van Gilbert.
   3. Serumcreatinine < 2 x ULN of creatinineklaring > 40 ml/min, gebaseerd op gevalideerde schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) (Cockcroft-Gault-, CKD-epi- of MDRD-vergelijkingen).
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden, mogen deelnemen, op voorwaarde dat zij bij de screening een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben en binnen 72 uur na aanvang van de behandeling een negatieve serum- OF urinezwangerschapstest hebben. Ze moeten er ook mee instemmen om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of twee vormen van een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

11. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek. Dit omvat alle vrouwelijke patiënten tussen het begin van de menstruatie en 55 jaar, tenzij de patiënt zich presenteert met een toepasselijke uitsluitingsfactor, die een van de volgende kan zijn:

    Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden). Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie. Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze, die volledige bekkenradiatietherapie hebben gekregen).

    Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

    • Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptie). anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

    Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 3 maanden na voltooiing van de toediening van het onderzoeksmiddel.

12. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. De patiënt heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie of behandeling met een antikankermiddel in onderzoek ontvangen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (als de halfwaardetijd bekend is), afhankelijk van wat korter is, voordat hij de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel kreeg.
2. Patiënt heeft binnen 14 dagen radiotherapie gekregen.
3. Patiënten met acute promyelocytische leukemie
4. De proefpersoon heeft onmiddellijk levensbedreigende, ernstige complicaties van leukemie, zoals ongecontroleerde bloedingen, longontsteking met hypoxie of shock, en/of gedissemineerde intravasculaire coagulatie.
5. Patiënten met actieve, ongecontroleerde leukemiebetrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
6. De proefpersoon heeft een actieve virale infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) gekend
7. Het is bekend dat de patiënt dysfagie, het korte-darmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen heeft die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken.
8. De proefpersoon heeft een actieve, ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen die verband houden met de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling).
9. De patiënt heeft onopgeloste toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie die groter zijn dan graad 1 op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart, met uitzondering van alopecia en graad 2 eerdere door chemotherapie geïnduceerde neuropathie.
10. De patiënt heeft binnen 2 weken voorafgaand aan de geplande start van de onderzoeksbehandeling een grote operatie ondergaan.
11. Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft.
12. Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als azacitidine, venetoclax, rezetapopt of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.