En fas Ib-studie av Rezatapopt i kombination med azacitidin eller azacitidin och Venetoclax hos patienter med TP53Y220C mutant myeloid malignitet (akut myeloid leukemi eller myelodysplastiskt syndrom)

Inklusionskriterier:

1. Patienten är ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF).
2. Patienten är villig och kan följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
3. Patienten har återfall eller primär refraktär AML eller MDS (kohort 1)

4. Patienten har nyligen diagnostiserad AML eller MDS (kohort 2) som inte anses vara kvalificerad för intensiv kemoterapi som måste definieras som: Ålder 75 år eller äldre, eller Ålder 18 till 74 år med minst en av följande samsjukligheter:

   i. Allvarlig hjärtsjukdom (t.ex. kronisk hjärtsvikt som kräver behandling, ejektionsfraktion

   • 50 %, eller kronisk stabil angina). ii. Allvarlig lungsjukdom (t.ex. DLCO ≤65 % eller forcerad utandningsvolym på 1 sekund [FEV1]
   • 65 %). iii) Kreatininclearance ≥30 ml/min till <45 ml/min. iii. Måttligt nedsatt leverfunktion med totalt bilirubin >1,5 till ≤3,0 × övre normalgräns (ULN) iv. ECOG-prestandastatus på >2
5. Alla andra samsjukligheter som enligt utredaren gör en patient olämplig för intensiv kemoterapi.
6. Patienter med MDS måste klassificeras som MDS-IB1 eller IB2 enligt WHO 2022 kriterier32
7. TP53Y220C-mutation bekräftad av CLIA-godkänd lokal testning med en variant allelfrekvens >2%.
8. Patienten har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤2

9. Patienten har adekvat organfunktion definierad som:

   1. Serumaspartataminotransferas/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (AST/SGOT) och alaninaminotransferas (ALT/SGPT) ≤ 3 x ULN, såvida det inte övervägs på grund av inblandning i leukemiska organ.
   2. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Högre nivåer är acceptabla om dessa kan hänföras till ineffektiv erytropoes, inblandning i leukemiorgan eller Gilberts syndrom.
   3. Serumkreatinin < 2 x ULN eller kreatininclearance > 40 ml/min baserat på validerad glomerulär filtrationshastighet (GFR) uppskattning (Cockcroft-Gault, CKD-epi eller MDRD-ekvationer).
10. Kvinnor i fertil ålder kan delta förutsatt att de har ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening och ett negativt serum-ELLER uringraviditetstest inom 72 timmar efter att behandlingen påbörjats. De måste också gå med på att antingen avstå från samlag eller använda två former av en mycket effektiv preventivmetod under studien och upp till 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

11. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) 14 dagar före studiestart och under hela studiedeltagandet. Detta inkluderar alla kvinnliga patienter mellan menstruationsstart och 55 år såvida inte patienten uppvisar en tillämplig uteslutningsfaktor som kan vara något av följande:

    Postmenopausal (ingen mens på mer än eller lika med 12 månader i följd). Historik av hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi. Ovariesvikt (follikelstimulerande hormon och östradiol i klimakteriet, som har fått strålbehandling av hela bäckenet).

    Historik av bilateral tubal ligering eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur.

    • Godkända preventivmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, försöksperson/partner efter vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermiedödande medel. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela försökets varaktighet och drogen är en acceptabel praxis; Men periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

    Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 3 månader efter avslutad administrering av prövningsmedlet.

12. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Uteslutningskriterier:

1. Patienten har tidigare fått kemoterapi, riktad terapi, immunterapi eller behandling med ett läkemedel mot cancer inom 14 dagar eller 5 halveringstider (om halveringstiden är känd), beroende på vilket som är kortast, innan de fick sin första dos av studieläkemedlet.
2. Patienten har fått strålbehandling inom 14 dagar.
3. Patienter med akut promyelocytisk leukemi
4. Personen har omedelbart livshotande, allvarliga komplikationer av leukemi såsom okontrollerad blödning, lunginflammation med hypoxi eller chock och/eller spridd intravaskulär koagulation.
5. Patienter med aktiv, okontrollerad leukemiinblandning av CNS
6. Personen har känd aktiv virusinfektion med humant immunbristvirus (HIV), eller aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)
7. Personen är känd för att ha dysfagi, korttarmssyndrom, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt.
8. Personen har aktiv okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion (definierad som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling).
9. Patienten har några olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi som är större än grad 1 vid tidpunkten för studiebehandlingens start med undantag för alopeci och grad 2 tidigare kemoterapiinducerad neuropati.
10. Patienten har genomgått en större operation inom 2 veckor före planerad start av studiebehandlingen.
11. Kvinnlig försöksperson som är gravid eller ammar.
12. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som azacitidin, venetoclax, rezetapopt eller andra medel som används i studien.