Et fase Ib-studie af Rezatapopt i kombination med Azacitidin eller Azacitidin og Venetoclax hos patienter med TP53Y220C mutant myeloid malignitet (akut myeloid leukæmi eller myelodysplastisk syndrom)

Inklusionskriterier:

1. Patienten er ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
2. Patienten er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
3. Patienten har recidiverende eller primær refraktær AML eller MDS (kohorte 1)

4. Patienten har nyligt diagnosticeret AML eller MDS (kohorte 2), som anses for ikke at være berettiget til intensiv kemoterapi, som skal defineres som: Alder 75 år eller ældre, eller Alder 18 til 74 år med mindst én af følgende følgesygdomme:

   jeg. Alvorlig hjertesygdom (f.eks. kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling, ejektionsfraktion

   • 50 % eller kronisk stabil angina). ii. Alvorlig lungelidelse (f.eks. DLCO ≤65 % eller forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund [FEV1]
   • 65 %). iii) Kreatininclearance ≥30 ml/min til <45 ml/min. iii. Moderat nedsat leverfunktion med total bilirubin >1,5 til ≤3,0 × øvre normalgrænse (ULN) iv. ECOG-ydelsesstatus på >2
5. Enhver anden komorbiditet, som ifølge investigatoren gør en patient uegnet til intensiv kemoterapi.
6. Patienter med MDS skal klassificeres som MDS-IB1 eller IB2 i henhold til WHO 2022 kriterier32
7. TP53Y220C mutation bekræftet af CLIA-godkendt lokal test med en variant allel frekvens >2%.
8. Patienten har en præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤2

9. Patienten har tilstrækkelig organfunktion defineret som:

   1. Serumaspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 3 x ULN, medmindre det overvejes på grund af involvering af leukæmiorganer.
   2. Serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Højere niveauer er acceptable, hvis disse kan tilskrives ineffektiv erytropoiese, involvering af leukæmiorganer eller Gilberts syndrom.
   3. Serumkreatinin < 2 x ULN eller kreatininclearance > 40 ml/min baseret på valideret glomerulær filtrationshastighed (GFR) estimering (Cockcroft-Gault-, CKD-epi- eller MDRD-ligninger).
10. Kvinder i den fødedygtige alder kan deltage, forudsat at de har en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening og en negativ serum-ELLER uringraviditetstest inden for 72 timer efter behandlingsstart. De skal også acceptere enten at afholde sig fra samleje eller bruge to former for en yderst effektiv præventionsmetode, mens de er i undersøgelsen og op til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

11. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) 14 dage før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Dette omfatter alle kvindelige patienter mellem starten af ​​menstruation og 55 år, medmindre patienten præsenterer en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende:

    Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder). Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi. Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet).

    Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

    • Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, forsøgsperson/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

    Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 3 måneder efter afslutning af administrationen af ​​forsøgsmidlet.

12. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har tidligere modtaget kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi eller behandling med et forsøgsmiddel mod kræft inden for 14 dage eller 5 halveringstider (hvis halveringstiden er kendt), alt efter hvad der er kortest, før de modtog deres første dosis af undersøgelseslægemidlet.
2. Patienten har modtaget strålebehandling inden for 14 dage.
3. Patienter med akut promyelocytisk leukæmi
4. Personen har øjeblikkelig livstruende, alvorlige komplikationer af leukæmi såsom ukontrolleret blødning, lungebetændelse med hypoxi eller shock og/eller dissemineret intravaskulær koagulation.
5. Patienter med aktiv, ukontrolleret leukæmi involvering af CNS
6. Forsøgspersonen har kendt aktiv virusinfektion med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)
7. Individet er kendt for at have dysfagi, short-gut syndrom, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelsen eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt.
8. Forsøgspersonen har aktiv ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel eller virusinfektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling).
9. Patienten har uafklarede toksiciteter fra tidligere anti-cancerterapi større end grad 1 på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen med undtagelse af alopeci og grad 2 tidligere kemoterapi-induceret neuropati.
10. Patienten har fået foretaget en større operation inden for 2 uger før den planlagte start af studiebehandlingen.
11. Kvinde, der er gravid eller ammer.
12. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som azacitidin, venetoclax, rezetapopt eller andre midler anvendt i undersøgelsen.