Eine Phase-Ib-Studie zu Rezatapopt in Kombination mit Azacitidin oder Azacitidin und Venetoclax bei Patienten mit TP53Y220C-mutierten myeloischen Malignomen (akute myeloische Leukämie oder myelodysplastisches Syndrom)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) ≥ 18 Jahre alt.
2. Der Patient ist bereit und in der Lage, den Zeitplan für die Studienbesuche und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
3. Der Patient hat einen Rückfall oder eine primär refraktäre AML oder MDS (Kohorte 1)

4. Der Patient hat eine neu diagnostizierte AML oder MDS (Kohorte 2) und gilt als nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet. Diese muss definiert sein als: Alter 75 Jahre oder älter oder Alter 18 bis 74 Jahre mit mindestens einer der folgenden Komorbiditäten:

   ich. Schwere Herzerkrankung (z. B. behandlungsbedürftige Herzinsuffizienz, Ejektionsfraktion).

   • 50 % oder chronisch stabile Angina pectoris). ii. Schwere Lungenerkrankung (z. B. DLCO ≤65 % oder forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde [FEV1]
   • 65 %). iii) Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min bis <45 ml/min. iii. Mäßige Leberfunktionsstörung mit Gesamtbilirubin >1,5 bis ≤3,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) iv. ECOG-Leistungsstatus von >2
5. Jede andere Komorbidität, die nach Angaben des Prüfarztes dazu führt, dass ein Patient für eine intensive Chemotherapie ungeeignet ist.
6. Patienten mit MDS müssen gemäß den Kriterien der WHO 202232 als MDS-IB1 oder IB2 klassifiziert werden
7. TP53Y220C-Mutation, bestätigt durch CLIA-zugelassene lokale Tests mit einer Varianten-Allel-Häufigkeit >2 %.
8. Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2

9. Der Patient verfügt über eine ausreichende Organfunktion, definiert als:

   1. Serum-Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 3 x ULN, sofern dies nicht aufgrund einer leukämischen Organbeteiligung in Betracht gezogen wird.
   2. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN. Höhere Werte sind akzeptabel, wenn diese auf eine ineffektive Erythropoese, eine Leukämieorganbeteiligung oder ein Gilbert-Syndrom zurückzuführen sind.
   3. Serumkreatinin < 2 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 40 ml/min basierend auf einer validierten Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) (Cockcroft-Gault-, CKD-epi- oder MDRD-Gleichungen).
10. Frauen im gebärfähigen Alter können teilnehmen, sofern sie beim Screening einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest und innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Behandlung einen negativen Serum- ODER Urin-Schwangerschaftstest haben. Sie müssen außerdem zustimmen, während der Studie und bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments entweder auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder zwei Formen einer hochwirksamen Verhütungsmethode anzuwenden.

11. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen 14 Tage vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Dazu gehören alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation und dem 55. Lebensjahr, es sei denn, die Patientin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

    Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten). Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie. Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).

    Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.

    • Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

    Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und drei Monate nach Abschluss der Verabreichung des Prüfpräparats eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

12. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (sofern die Halbwertszeit bekannt ist), je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, zuvor eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie, eine Immuntherapie oder eine Behandlung mit einem Prüfpräparat gegen Krebs erhalten.
2. Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen eine Strahlentherapie erhalten.
3. Patienten mit akuter Promyelozytärer Leukämie
4. Das Subjekt leidet an unmittelbar lebensbedrohlichen, schweren Komplikationen einer Leukämie, wie z. B. unkontrollierten Blutungen, Lungenentzündung mit Hypoxie oder Schock und/oder disseminierter intravaskulärer Koagulation.
5. Patienten mit aktiver, unkontrollierter Leukämiebeteiligung des ZNS
6. Bei der Person ist eine aktive Virusinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) bekannt.
7. Es ist bekannt, dass das Subjekt an Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder anderen Erkrankungen leidet, die die Einnahme oder gastrointestinale Absorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken.
8. Der Patient leidet an einer aktiven unkontrollierten systemischen Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung).
9. Der Patient weist zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie auf, die höher als Grad 1 sind, mit Ausnahme von Alopezie und einer durch vorherige Chemotherapie induzierten Neuropathie vom Grad 2.
10. Der Patient hatte innerhalb von 2 Wochen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung eine größere Operation.
11. Weibliches Subjekt, das schwanger ist oder stillt.
12. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Azacitidin, Venetoclax, Rezetapopt oder anderen in der Studie verwendeten Wirkstoffen zurückzuführen sind.