Uno studio di fase Ib su Rezatapopt in combinazione con azacitidina o azacitidina e Venetoclax in pazienti con neoplasie mieloidi mutanti TP53Y220C (leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica)

Criteri di inclusione:

1. Il paziente ha ≥ 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
2. Il paziente è disposto e in grado di aderire al programma delle visite dello studio e agli altri requisiti del protocollo.
3. Il paziente ha una LMA o una MDS recidivante o refrattaria primaria (coorte 1)

4. Paziente con AML o MDS di nuova diagnosi (coorte 2) considerato non idoneo alla chemioterapia intensiva che deve essere definita come: Età pari o superiore a 75 anni o Età compresa tra 18 e 74 anni con almeno una delle seguenti comorbidità:

   io. Grave disturbo cardiaco (p. es., insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento, frazione di eiezione

   • 50%, o angina cronica stabile). ii. Grave patologia polmonare (p. es., DLCO ≤65% o volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1]
   • 65%). iii) Clearance della creatinina da ≥30 ml/min a <45 ml/min. iii. Compromissione epatica moderata con bilirubina totale da >1,5 a ≤3,0 × limite superiore della norma (ULN) iv. Stato di prestazione ECOG >2
5. Qualsiasi altra comorbilità che, secondo lo sperimentatore, rende un paziente inappropriato per la chemioterapia intensiva.
6. I pazienti con MDS devono essere classificati come MDS-IB1 o IB2 secondo i criteri OMS 202232
7. Mutazione TP53Y220C confermata da test locali approvati da CLIA con una frequenza allelica variante >2%.
8. Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a ≤2

9. Il paziente ha una funzione d'organo adeguata definita come:

   1. Aspartato aminotransferasi sierica/transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) ≤ 3 x ULN, a meno che non sia considerato dovuto al coinvolgimento di un organo leucemico.
   2. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN. Livelli più elevati sono accettabili se possono essere attribuiti a un'eritropoiesi inefficace, al coinvolgimento di organi leucemici o alla sindrome di Gilbert.
   3. Creatinina sierica < 2 x ULN o clearance della creatinina > 40 mL/min in base alla stima convalidata della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) (equazioni di Cockcroft-Gault, CKD-epi o MDRD).
10. Le donne in età fertile possono partecipare a condizione che abbiano un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening e un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore dall'inizio del trattamento. Devono inoltre accettare di astenersi dai rapporti sessuali o di utilizzare due forme di un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

11. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) 14 giorni prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile tra l'inizio delle mestruazioni e i 55 anni, a meno che la paziente non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

    Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi). Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale. Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).

    Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.

    • I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

    Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione dell'agente sperimentale.

12. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha ricevuto in precedenza chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia o trattamento con un agente antitumorale sperimentale entro 14 giorni o 5 emivite (se l'emivita è nota), a seconda di quale sia il periodo più breve, prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio.
2. Il paziente ha ricevuto radioterapia entro 14 giorni.
3. Pazienti con leucemia promielocitica acuta
4. Il soggetto presenta gravi complicazioni di leucemia, immediatamente pericolose per la vita, quali sanguinamento incontrollato, polmonite con ipossia o shock e/o coagulazione intravascolare disseminata.
5. Pazienti con coinvolgimento leucemico attivo e incontrollato del sistema nervoso centrale
6. Il soggetto ha un'infezione virale attiva nota con il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o un'infezione attiva con il virus dell'epatite B (HBV) o il virus dell'epatite C (HCV)
7. È noto che il soggetto soffre di disfagia, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale dei farmaci somministrati per via orale.
8. Il soggetto presenta un'infezione fungina, batterica o virale sistemica attiva e non controllata (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici, terapia antivirale e/o altri trattamenti appropriati).
9. Il paziente presenta tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale superiore al Grado 1 al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia indotta da chemioterapia precedente di Grado 2.
10. Il paziente è stato sottoposto a un intervento chirurgico importante nelle 2 settimane precedenti l'inizio previsto del trattamento in studio.
11. Soggetto femminile in gravidanza o in allattamento.
12. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile ad azacitidina, venetoclax, rezetapopt o altri agenti utilizzati nello studio.