Исследование фазы Ib резатапопта в комбинации с азацитидином или азацитидином и венетоклаксом у пациентов с мутантными миелоидными новообразованиями TP53Y220C (острый миелолейкоз или миелодиспластический синдром)

Критерии включения:

1. Возраст пациента ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
2. Пациент желает и может соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
3. У пациента рецидивирующий или первично рефрактерный ОМЛ или МДС (когорта 1)

4. У пациента впервые диагностирован ОМЛ или МДС (когорта 2), и он считается непригодным для интенсивной химиотерапии, что должно быть определено как: Возраст 75 лет и старше или Возраст от 18 до 74 лет с по крайней мере одним из следующих сопутствующих заболеваний:

   я. Тяжелые нарушения сердечной деятельности (например, застойная сердечная недостаточность, требующая лечения, фракция выброса

   • 50%, или хроническая стабильная стенокардия). ii. Тяжелое легочное заболевание (например, DLCO ≤65% или объем форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1]
   • 65%). iii) Клиренс креатинина от ≥30 мл/мин до <45 мл/мин. iii. Умеренная печеночная недостаточность с общим билирубином от >1,5 до ≤3,0 × верхняя граница нормы (ВГН) iv. Статус производительности ECOG> 2
5. Любое другое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для интенсивной химиотерапии.
6. Пациенты с МДС должны быть классифицированы как МДС-IB1 или IB2 в соответствии с критериями ВОЗ 2022 г.32
7. Мутация TP53Y220C подтверждена локальным тестированием, одобренным CLIA, с частотой вариантного аллеля >2%.
8. Состояние пациента по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.

9. У пациента имеется адекватная функция органов, определяемая как:

   1. Сывороточная аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (AST/SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT/SGPT) ≤ 3 x ULN, если только не предполагается, что это связано с поражением органов лейкемией.
   2. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН. Более высокие уровни допустимы, если их можно объяснить неэффективным эритропоэзом, поражением органов лейкемией или синдромом Жильбера.
   3. Креатинин сыворотки < 2 x ВГН или клиренс креатинина > 40 мл/мин на основании подтвержденной оценки скорости клубочковой фильтрации (СКФ) (уравнения Кокрофта-Голта, CKD-epi или MDRD).
10. Женщины детородного возраста могут участвовать при условии, что у них есть отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов после начала лечения. Они также должны согласиться либо воздерживаться от половых контактов, либо использовать две формы высокоэффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

11. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) за 14 дней до включения в исследование и на время участия в исследовании. Сюда входят все пациентки женского пола в возрасте от начала менструации до 55 лет, если только у пациентки нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:

    Постменопауза (отсутствие менструаций в течение более или равного 12 месяцам подряд). Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе. Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы, пациенты, получившие лучевую терапию всего таза).

    В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая процедура стерилизации.

    • К одобренным методам контроля над рождаемостью относятся: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, субъект/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные противозачаточные средства и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

    Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения приема исследуемого препарата.

12. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерии исключения:

1. Пациент ранее получал химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию или лечение исследуемым противораковым агентом в течение 14 дней или 5 периодов полураспада (если известен период полувыведения), в зависимости от того, что короче, до получения первой дозы исследуемого препарата.
2. Пациент получил лучевую терапию в течение 14 дней.
3. Больные острым промиелоцитарным лейкозом
4. У субъекта наблюдаются опасные для жизни тяжелые осложнения лейкемии, такие как неконтролируемое кровотечение, пневмония с гипоксией или шоком и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
5. Пациенты с активным неконтролируемым лейкозным поражением ЦНС.
6. У субъекта установлена ​​активная вирусная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV).
7. Известно, что у субъекта имеется дисфагия, синдром короткой кишки, гастропарез или другие состояния, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.
8. У субъекта имеется активная неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение).
9. На момент начала исследуемого лечения у пациента наблюдаются любые неразрешенные проявления токсичности от предшествующей противораковой терапии, превышающие 1 степень, за исключением алопеции и невропатии 2 степени, вызванной предшествующей химиотерапией.
10. Пациент перенес серьезную операцию в течение 2 недель до запланированного начала исследуемого лечения.
11. Субъект женского пола, беременная или кормящая грудью.
12. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с азацитидином, венетоклаксом, резетапоптом или другими агентами, использованными в исследовании.