Un estudio de fase Ib de rezatapopt en combinación con azacitidina o azacitidina y venetoclax en pacientes con neoplasias malignas mieloides mutantes TP53Y220C (leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico)

Criterios de inclusión:

1. El paciente tiene ≥ 18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (CIF).
2. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
3. El paciente tiene LMA o SMD refractarios o en recaída (cohorte 1)

4. El paciente tiene AML o MDS recién diagnosticado (cohorte 2) y se considera no elegible para quimioterapia intensiva, que debe definirse como: 75 años o más, o 18 a 74 años con al menos una de las siguientes comorbilidades:

   i. Trastorno cardíaco grave (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento, fracción de eyección

   • 50%, o angina crónica estable). ii. Trastorno pulmonar grave (p. ej., DLCO ≤65 % o volumen espiratorio forzado en 1 segundo [FEV1]
   • 65%). iii) Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min a <45 ml/min. III. Insuficiencia hepática moderada con bilirrubina total >1,5 a ≤3,0 × límite superior normal (LSN) iv. Estado funcional ECOG >2
5. Cualquier otra comorbilidad que, según el investigador, haga que un paciente no sea apto para quimioterapia intensiva.
6. Los pacientes con SMD deben clasificarse como MDS-IB1 o IB2 según los criterios de la OMS 202232
7. Mutación TP53Y220C confirmada mediante pruebas locales aprobadas por CLIA con una frecuencia de alelo variante >2%.
8. El paciente tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2

9. El paciente tiene una función orgánica adecuada definida como:

   1. Aspartato aminotransferasa sérica/transaminasa glutámico oxalacética sérica (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ≤ 3 x LSN, a menos que se considere debido a afectación de órganos leucémicos.
   2. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN. Los niveles más altos son aceptables si pueden atribuirse a una eritropoyesis ineficaz, a una afectación de órganos leucémicos o al síndrome de Gilbert.
   3. Creatinina sérica <2 x LSN o aclaramiento de creatinina> 40 ml/min según una estimación validada de la tasa de filtración glomerular (TFG) (ecuaciones de Cockcroft-Gault, CKD-epi o MDRD).
10. Las mujeres en edad fértil pueden participar siempre que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa en el momento de la selección y una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento. También deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar dos formas de un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

11. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) 14 días antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Esto incluye a todas las pacientes femeninas entre el inicio de la menstruación y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

    Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos). Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral. Insuficiencia ovárica (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido Radioterapia Pélvica Total).

    Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.

    • Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

    Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración del agente en investigación.

12. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. El paciente ha recibido previamente quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia o tratamiento con un agente anticancerígeno en investigación dentro de los 14 días o 5 vidas medias (si se conoce la vida media), lo que sea más corto, antes de recibir su primera dosis del fármaco del estudio.
2. El paciente ha recibido radioterapia dentro de los 14 días.
3. Pacientes con leucemia promielocítica aguda
4. El sujeto tiene complicaciones graves de leucemia que ponen en peligro su vida de inmediato, como hemorragia incontrolada, neumonía con hipoxia o shock y/o coagulación intravascular diseminada.
5. Pacientes con leucemia activa e incontrolada que afecta al SNC.
6. El sujeto tiene una infección viral activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o una infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).
7. Se sabe que el sujeto tiene disfagia, síndrome del intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingestión o absorción gastrointestinal de medicamentos administrados por vía oral.
8. El sujeto tiene una infección fúngica, bacteriana o viral sistémica activa no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos, la terapia antiviral y/u otro tratamiento adecuados).
9. El paciente tiene toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena previa superior al Grado 1 en el momento de comenzar el tratamiento del estudio con la excepción de alopecia y neuropatía inducida por quimioterapia previa de Grado 2.
10. El paciente se sometió a una cirugía mayor en las 2 semanas anteriores al inicio previsto del tratamiento del estudio.
11. Sujeto femenino que está embarazada o amamantando.
12. Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a azacitidina, venetoclax, rezetapopt u otros agentes utilizados en el estudio.