Une étude de phase Ib sur Rezatapopt en association avec l'azacitidine ou l'azacitidine et le vénétoclax chez des patients atteints de tumeurs malignes myéloïdes mutantes TP53Y220C (leucémie myéloïde aiguë ou syndrome myélodysplasique)

Critères d'intégration :

1. Le patient est âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
2. Le patient est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
3. Le patient a une LMA ou un SMD récidivant ou réfractaire primaire (cohorte 1)

4. Le patient a récemment diagnostiqué une LMA ou un SMD (cohorte 2) et est considéré comme non éligible à une chimiothérapie intensive qui doit être définie comme : Âge de 75 ans ou plus, ou Âge de 18 à 74 ans avec au moins une des comorbidités suivantes :

   je. Trouble cardiaque grave (par exemple, insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement, fraction d'éjection

   • 50 %, ou angine chronique stable). ii. Trouble pulmonaire sévère (par exemple, DLCO ≤ 65 % ou volume expiratoire forcé en 1 seconde [VEMS)
   • 65 %). iii) Clairance de la créatinine ≥30 mL/min à <45 mL/min. iii. Insuffisance hépatique modérée avec bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3,0 × limite supérieure de la normale (LSN) iv. Statut de performance ECOG > 2
5. Toute autre comorbidité qui, selon l'investigateur, rend un patient inapproprié pour une chimiothérapie intensive.
6. Les patients atteints de SMD doivent être classés comme MDS-IB1 ou IB2 selon les critères de l'OMS 202232.
7. Mutation TP53Y220C confirmée par des tests locaux approuvés par la CLIA avec une fréquence d'allèle variante > 2 %.
8. Le patient a un indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

9. Le patient a une fonction organique adéquate définie comme :

   1. Aspartate aminotransférase sérique/transaminase glutamique oxaloacétique sérique (AST/SGOT) et alanine aminotransférase (ALT/SGPT) ≤ 3 x LSN, sauf en cas d'atteinte d'un organe leucémique.
   2. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN. Des taux plus élevés sont acceptables s'ils peuvent être attribués à une érythropoïèse inefficace, à une atteinte d'un organe leucémique ou au syndrome de Gilbert.
   3. Créatinine sérique < 2 x LSN ou clairance de la créatinine > 40 ml/min sur la base d'une estimation validée du débit de filtration glomérulaire (DFG) (équations Cockcroft-Gault, CKD-epi ou MDRD).
10. Les femmes en âge de procréer peuvent participer à condition qu'elles aient un test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage et un test de grossesse sérique OU urinaire négatif dans les 72 heures suivant le début du traitement. Ils doivent également accepter de s'abstenir de tout rapport sexuel ou d'utiliser deux formes de méthode de contraception très efficace pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

11. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode de contraception hormonale ou barrière ; abstinence) 14 jours avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Cela inclut toutes les patientes entre le début des règles et 55 ans, à moins que la patiente ne présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

    Postménopause (pas de règles pendant une période supérieure ou égale à 12 mois consécutifs). Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale. Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière).

    Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure chirurgicale de stérilisation.

    • Les méthodes approuvées de contrôle des naissances sont les suivantes : Contraception hormonale (c.-à-d. pilules contraceptives, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables et préservatifs plus spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

    Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 3 mois après la fin de l'administration de l'agent expérimental.

12. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

1. Le patient a déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée, une immunothérapie ou un traitement avec un agent anticancéreux expérimental dans les 14 jours ou 5 demi-vies (si la demi-vie est connue), selon la période la plus courte, avant de recevoir sa première dose du médicament à l'étude.
2. Le patient a reçu une radiothérapie dans les 14 jours.
3. Patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë
4. Le sujet présente des complications graves et immédiates de leucémie mettant sa vie en danger, telles qu'un saignement incontrôlé, une pneumonie avec hypoxie ou choc et/ou une coagulation intravasculaire disséminée.
5. Patients présentant une atteinte leucémique active et incontrôlée du SNC
6. Le sujet a une infection virale active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
7. Le sujet est connu pour souffrir de dysphagie, du syndrome de l'intestin court, de gastroparésie ou d'autres conditions limitant l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale.
8. Le sujet présente une infection fongique, bactérienne ou virale systémique active et incontrôlée (définie comme des signes/symptômes persistants liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques, un traitement antiviral et/ou un autre traitement approprié).
9. Le patient présente des toxicités non résolues résultant d'un traitement anticancéreux antérieur supérieur au grade 1 au moment du début du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie induite par une chimiothérapie antérieure de grade 2.
10. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines précédant le début prévu du traitement à l'étude.
11. Sujet féminin enceinte ou allaitant.
12. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'azacitidine, au vénétoclax, au rezetapopt ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.