En fase Ib-studie av Rezatapopt i kombinasjon med azacitidin eller azacitidin og venetoklaks hos pasienter med TP53Y220C mutante myeloide maligniteter (akutt myeloid leukemi eller myelodysplastisk syndrom)

Inkluderingskriterier:

1. Pasienten er ≥ 18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke (ICF).
2. Pasienten er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
3. Pasienten har residiverende eller primær refraktær AML eller MDS (kohort 1)

4. Pasienten har nylig diagnostisert AML eller MDS (kohort 2) som anses som ikke kvalifisert for intensiv kjemoterapi som må defineres som: Alder 75 år eller eldre, eller Alder 18 til 74 år med minst én av følgende komorbiditeter:

   jeg. Alvorlig hjertelidelse (f.eks. kongestiv hjertesvikt som krever behandling, ejeksjonsfraksjon

   • 50 %, eller kronisk stabil angina). ii. Alvorlig lungelidelse (f.eks. DLCO ≤65 % eller tvungen ekspirasjonsvolum på 1 sekund [FEV1]
   • 65 %). iii) Kreatininclearance ≥30 mL/min til <45 mL/min. iii. Moderat nedsatt leverfunksjon med total bilirubin >1,5 til ≤3,0 × øvre normalgrense (ULN) iv. ECOG-ytelsesstatus på >2
5. Enhver annen komorbiditet som ifølge etterforskeren gjør en pasient uegnet for intensiv kjemoterapi.
6. Pasienter med MDS må klassifiseres som MDS-IB1 eller IB2 i henhold til WHO 2022 kriterier32
7. TP53Y220C-mutasjon bekreftet av CLIA-godkjent lokal testing med en variant allelfrekvens >2 %.
8. Pasienten har en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på ≤2

9. Pasienten har tilstrekkelig organfunksjon definert som:

   1. Serumaspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 3 x ULN, med mindre det vurderes på grunn av involvering av leukemiske organer.
   2. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Høyere nivåer er akseptable hvis disse kan tilskrives ineffektiv erytropoese, involvering av leukemiorganer eller Gilberts syndrom.
   3. Serumkreatinin < 2 x ULN eller kreatininclearance > 40 ml/min basert på validert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) estimering (Cockcroft-Gault, CKD-epi eller MDRD-ligninger).
10. Kvinner i fertil alder kan delta forutsatt at de har en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening og en negativ serum-ELLER uringraviditetstest innen 72 timer etter behandlingsstart. De må også gå med på enten å avstå fra samleie eller bruke to former for en svært effektiv prevensjonsmetode mens de er i studien og opptil 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

11. Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) 14 dager før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter mellom begynnelsen av menstruasjonen og 55 år med mindre pasienten har en gjeldende eksklusjonsfaktor som kan være en av følgende:

    Postmenopausal (ingen menstruasjon i mer enn eller lik 12 påfølgende måneder). Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi. Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har mottatt strålebehandling av hele bekkenet).

    Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.

    • Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, Subjekt/partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler og kondomer pluss spermicid. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

    Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 3 måneder etter fullført administrering av undersøkelsesmiddel.

12. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har mottatt tidligere kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi eller behandling med et undersøkelsesmiddel mot kreft innen 14 dager eller 5 halveringstider (hvis halveringstiden er kjent), avhengig av hva som er kortest, før de fikk sin første dose av studiemedikamentet.
2. Pasienten har fått strålebehandling innen 14 dager.
3. Pasienter med akutt promyelocytisk leukemi
4. Personen har umiddelbar livstruende, alvorlige komplikasjoner av leukemi som ukontrollert blødning, lungebetennelse med hypoksi eller sjokk, og/eller disseminert intravaskulær koagulasjon.
5. Pasienter med aktiv, ukontrollert leukemiinvolvering av CNS
6. Personen har kjent aktiv virusinfeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), eller aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)
7. Personen er kjent for å ha dysfagi, korttarmssyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt.
8. Personen har aktiv ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika, antiviral terapi og/eller annen behandling).
9. Pasienten har uavklarte toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandling høyere enn grad 1 ved oppstart av studiebehandlingen, med unntak av alopecia og grad 2 tidligere kjemoterapiindusert nevropati.
10. Pasienten har gjennomgått en større operasjon innen 2 uker før planlagt oppstart av studiebehandling.
11. Kvinne som er gravid eller ammer.
12. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som azacitidin, venetoclax, rezetapopt eller andre midler brukt i studien.