A Rezatapopt azacitidinnel vagy azacitidinnel és Venetoclaxszal kombinált Ib fázisú vizsgálata TP53Y220C mutáns myeloid rosszindulatú daganatokban (akut myeloid leukémia vagy mielodiszpláziás szindróma) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A beteg ≥ 18 éves a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásának időpontjában.
2. A beteg hajlandó és képes betartani a tanulmányi látogatás ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket.
3. A beteg relapszusban vagy elsődlegesen refrakter AML-ben vagy MDS-ben szenved (1. kohorsz)

4. A betegnél újonnan diagnosztizáltak AML-t vagy MDS-t (2. kohorsz), akit nem tekintenek alkalmasnak az intenzív kemoterápiára, amelyet a következőképpen kell meghatározni: 75 éves vagy idősebb, vagy 18 és 74 év közötti, és a következő társbetegségek legalább egyikével:

   én. Súlyos szívbetegség (pl. kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség, ejekciós frakció).

   • 50%, vagy krónikus stabil angina). ii. Súlyos tüdőbetegség (pl. DLCO ≤65% vagy erőltetett kilégzési térfogat 1 másodpercen belül [FEV1]
   • 65%). iii) Kreatinin-clearance ≥30 ml/perc és <45 ml/perc között. iii. Közepes fokú májkárosodás, ahol az összbilirubin >1,5-≤3,0 × a normál felső határa (ULN) iv. Az ECOG teljesítmény állapota >2
5. Bármilyen más társbetegség, amely a vizsgáló szerint alkalmatlanná teszi a pácienst az intenzív kemoterápiára.
6. Az MDS-ben szenvedő betegeket MDS-IB1 vagy IB2 kategóriába kell besorolni a WHO 2022 kritériumai szerint32
7. A TP53Y220C mutációt CLIA által jóváhagyott helyi tesztelés igazolta, 2% feletti allélgyakorisággal.
8. A páciens East Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza ≤2

9. A beteg megfelelő szervműködéssel rendelkezik, az alábbiak szerint:

   1. A szérum aszpartát-aminotranszferáz/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (AST/SGOT) és alanin-aminotranszferáz (ALT/SGPT) ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa, hacsak nem leukémiás szervi érintettség miatt tartják.
   2. A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 x ULN. Magasabb szintek elfogadhatók, ha ezek az erythropoiesis hatástalanságának, a leukémiás szervi érintettségnek vagy a Gilbert-szindrómának tulajdoníthatók.
   3. A szérum kreatinin < 2 x ULN vagy kreatinin clearance > 40 ml/perc validált glomeruláris filtrációs ráta (GFR) becslés alapján (Cockcroft-Gault, CKD-epi vagy MDRD egyenletek).
10. Fogamzóképes korú nők is részt vehetnek, feltéve, hogy a szűréskor negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet mutatnak, és negatív szérum VAGY vizelet terhességi tesztet mutatnak a kezelés megkezdését követő 72 órán belül. Azt is el kell fogadniuk, hogy tartózkodnak a nemi érintkezéstől, vagy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig.

11. A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt 14 nappal és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ez magában foglalja az összes nőbeteget a menstruáció kezdete és 55 éves kora között, kivéve, ha a betegnél érvényes kizáró tényező áll fenn, amely a következők egyike lehet:

    Postmenopauzális (12 egymást követő hónapnál hosszabb vagy egyenlő menstruáció nincs). Histerectomia vagy kétoldali salpingo-oophorectomia anamnézisében. Petefészek-elégtelenség (tüszőstimuláló hormon és ösztradiol a menopauzás tartományban, akik teljes kismedencei sugárterápiát kaptak).

    Kétoldali petevezeték lekötés vagy más műtéti sterilizációs eljárás anamnézisében.

    • A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletták, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelygyűrű), méhen belüli eszköz (IUD), petevezeték lekötése vagy méheltávolítás, alany/partner vazektómia után, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók, óvszer és spermicid. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

    Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a vizsgálati szer beadása után 3 hónappal.

12. Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.

Kizárási kritériumok:

1. A beteg kemoterápiában, célzott terápiában, immunterápiában vagy vizsgálati rákellenes szerrel végzett kezelésben részesült 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül (ha a felezési idő ismert), attól függően, hogy melyik a rövidebb, mielőtt megkapta volna az első adag vizsgálati gyógyszert.
2. A beteg 14 napon belül sugárkezelésben részesült.
3. Akut promielocitás leukémiában szenvedő betegek
4. Az alanynak azonnali életveszélyes, súlyos leukémia szövődményei vannak, mint például ellenőrizetlen vérzés, tüdőgyulladás, hipoxiával vagy sokkkal és/vagy disszeminált intravaszkuláris koaguláció.
5. Olyan betegek, akiknél a központi idegrendszer aktív, kontrollálatlan leukémiája érintett
6. Az alany ismert aktív vírusfertőzése humán immundeficiencia vírussal (HIV), vagy aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzése.
7. Az alanyról ismert, hogy dysphagiában, rövid bélszindrómában, gasztroparézisben vagy más olyan állapotban szenved, amely korlátozza az orálisan beadott gyógyszerek lenyelését vagy gyomor-bélrendszeri felszívódását.
8. Az alany aktív, kontrollálatlan szisztémás gombás, bakteriális vagy vírusfertőzésben szenved (a fertőzéshez kapcsolódó, folyamatos jelek/tünetek, amelyek nem javulnak a megfelelő antibiotikumok, vírusellenes terápia és/vagy egyéb kezelés ellenére).
9. A vizsgálati kezelés megkezdésekor a betegnél a korábbi rákellenes terápia következtében fel nem oldott toxicitások vannak, amelyek 1. fokozatnál magasabbak, kivéve az alopecia és a 2. fokozatú, korábbi kemoterápia által kiváltott neuropátia.
10. A betegen nagy műtéten esett át a vizsgálati kezelés tervezett megkezdése előtt 2 héten belül.
11. Terhes vagy szoptató nő.
12. Az azacitidinhez, venetoclaxhoz, rezetapopthoz vagy más, a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.