Badanie fazy Ib dotyczące stosowania rezatapoptu w skojarzeniu z azacytydyną lub azacytydyną i wenetoklaksem u pacjentów z nowotworami szpikowymi z mutacją TP53Y220C (ostra białaczka szpikowa lub zespół mielodysplastyczny)

Kryteria włączenia:

1. W chwili podpisania formularza świadomej zgody (ICF) pacjent ma ukończone 18 lat.
2. Pacjent chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
3. Pacjent z nawrotową lub pierwotnie oporną na leczenie AML lub MDS (kohorta 1)

4. Pacjent z nowo zdiagnozowaną AML lub MDS (kohorta 2), którego uznaje się za niekwalifikującego się do intensywnej chemioterapii, którą należy zdefiniować jako: wiek 75 lat lub więcej lub wiek od 18 do 74 lat z co najmniej jedną z następujących chorób współistniejących:

   I. Ciężkie zaburzenia serca (np. zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia, frakcja wyrzutowa).

   • 50% lub przewlekła stabilna dławica piersiowa). II. Ciężkie zaburzenia płuc (np. DLCO ≤65% lub natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy [FEV1]
   • 65%). iii) Klirens kreatyniny ≥30 ml/min do <45 ml/min. iii. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 do ≤3,0 × górna granica normy (GGN) iv. Stan sprawności ECOG >2
5. Jakakolwiek inna choroba współistniejąca, która zdaniem badacza sprawia, że ​​pacjent nie nadaje się do intensywnej chemioterapii.
6. Pacjenci z MDS muszą być sklasyfikowani jako MDS-IB1 lub IB2 zgodnie z kryteriami WHO z 2022 r.32
7. Mutacja TP53Y220C potwierdzona lokalnymi testami zatwierdzonymi przez CLIA z częstotliwością wariantów alleli > 2%.
8. Stan sprawności pacjenta według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi ≤2

9. Pacjent ma prawidłową czynność narządów, definiowaną jako:

   1. Aminotransferaza asparaginianowa w surowicy/transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa (AST/SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT) ≤ 3 x GGN, chyba że rozważa się to ze względu na zajęcie narządu białaczkowego.
   2. Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 x GGN. Wyższe poziomy są dopuszczalne, jeśli można je przypisać nieskutecznej erytropoezie, zajęciu narządów białaczkowych lub zespołowi Gilberta.
   3. Kreatynina w surowicy < 2 x GGN lub klirens kreatyniny > 40 ml/min na podstawie potwierdzonego oszacowania współczynnika filtracji kłębuszkowej (GFR) (równania Cockcrofta-Gaulta, CKD-epi lub MDRD).
10. Kobiety w wieku rozrodczym mogą brać udział w badaniu, pod warunkiem, że podczas badania przesiewowego uzyskają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu oraz ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia leczenia. Muszą także zgodzić się na powstrzymanie się od współżycia seksualnego lub stosowanie dwóch form wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

11. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) na 14 dni przed przystąpieniem do badania i przez cały okres uczestnictwa w badaniu. Obejmuje to wszystkie pacjentki w wieku od początku miesiączki do 55. roku życia, chyba że u pacjentki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

    Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy). Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii. Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, u których zastosowano radioterapię całej miednicy).

    Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.

    • Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partnerka po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środek plemnikobójczy. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

    Mężczyźni leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 3 miesiące po zakończeniu podawania badanego środka.

12. Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjent otrzymał wcześniej chemioterapię, terapię celowaną, immunoterapię lub leczenie badanym lekiem przeciwnowotworowym w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (jeśli okres półtrwania jest znany), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
2. Pacjent otrzymał radioterapię w ciągu 14 dni.
3. Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową
4. U pacjenta występują bezpośrednio zagrażające życiu, ciężkie powikłania białaczki, takie jak niekontrolowane krwawienie, zapalenie płuc z niedotlenieniem lub wstrząsem i/lub rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe.
5. Pacjenci z czynną, niekontrolowaną białaczką zajętą ​​OUN
6. U pacjenta stwierdzono aktywną infekcję wirusową ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)
7. Wiadomo, że u pacjenta występuje dysfagia, zespół krótkiego jelita, gastropareza lub inne schorzenia ograniczające przyjmowanie lub wchłanianie leków podawanych doustnie z przewodu pokarmowego.
8. U pacjenta występuje aktywna, niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna lub wirusowa (definiowana jako utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia).
9. W momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania u pacjenta występują jakiekolwiek nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej o stopniu większym niż 1., z wyjątkiem łysienia i neuropatii wywołanej chemioterapią stopnia 2.
10. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 2 tygodni przed planowanym rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
11. Pacjentka będąca w ciąży lub karmiąca piersią.
12. Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do azacytydyny, wenetoklaksu, rezetapoptu lub innych środków stosowanych w badaniu.