Studie fáze Ib Rezatapoptu v kombinaci s azacitidinem nebo azacitidinem a venetoclaxem u pacientů s mutantními myeloidními malignitami TP53Y220C (akutní myeloidní leukémie nebo myelodysplastický syndrom)

Kritéria zahrnutí:

1. Pacientovi je v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF) ≥ 18 let.
2. Pacient je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
3. Pacient má relabující nebo primárně refrakterní AML nebo MDS (kohorta 1)

4. Pacient má nově diagnostikovanou AML nebo MDS (kohorta 2), který není považován za způsobilý pro intenzivní chemoterapii, která musí být definována jako: Věk 75 let nebo starší nebo Věk 18 až 74 let s alespoň jednou z následujících komorbidit:

   i. Těžká srdeční porucha (např. městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu, ejekční frakce

   • 50% nebo chronická stabilní angina pectoris). ii. Těžká plicní porucha (např. DLCO ≤65 % nebo objem usilovného výdechu za 1 sekundu [FEV1]
   • 65 %). iii) Clearance kreatininu ≥30 ml/min až <45 ml/min. iii. Středně těžké poškození jater s celkovým bilirubinem >1,5 až ≤3,0 × horní hranice normy (ULN) iv. Stav výkonu podle ECOG >2
5. Jakákoli jiná komorbidita, která podle zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro intenzivní chemoterapii.
6. Pacienti s MDS musí být klasifikováni jako MDS-IB1 nebo IB2 podle kritérií WHO 202232
7. Mutace TP53Y220C potvrzená lokálním testováním schváleným CLIA s frekvencí variantní alely >2 %.
8. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

9. Pacient má adekvátní orgánovou funkci definovanou jako:

   1. Sérová aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) ≤ 3 x ULN, pokud se to nezvažuje z důvodu postižení leukemických orgánů.
   2. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN. Vyšší hladiny jsou přijatelné, pokud je lze přičíst neúčinné erytropoéze, postižení leukemických orgánů nebo Gilbertovu syndromu.
   3. Sérový kreatinin < 2 x ULN nebo clearance kreatininu > 40 ml/min na základě validovaného odhadu glomerulární filtrace (GFR) (rovnice Cockcroft-Gault, CKD-epi nebo MDRD).
10. Ženy ve fertilním věku se mohou zúčastnit za předpokladu, že budou mít negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu a negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin od zahájení léčby. Musí také souhlasit s tím, že se buď zdrží pohlavního styku, nebo použijí dvě formy vysoce účinné metody antikoncepce během studie a až 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku.

11. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) 14 dní před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. To zahrnuje všechny pacientky mezi začátkem menstruace a 55 lety, pokud pacientka nemá relevantní vylučovací faktor, kterým může být jeden z následujících:

    Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům). Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie. Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve).

    Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.

    • Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drogy je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

    Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po dokončení podávání zkoumané látky.

12. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient podstoupil předchozí chemoterapii, cílenou terapii, imunoterapii nebo léčbu zkoumaným protirakovinným činidlem během 14 dnů nebo 5 poločasů (pokud je poločas rozpadu znám), podle toho, co je kratší, před podáním první dávky studovaného léku.
2. Pacient dostal radioterapii do 14 dnů.
3. Pacienti s akutní promyelocytární leukémií
4. Subjekt má bezprostředně život ohrožující závažné komplikace leukémie, jako je nekontrolované krvácení, pneumonie s hypoxií nebo šokem a/nebo diseminovaná intravaskulární koagulace.
5. Pacienti s aktivním, nekontrolovaným postižením CNS leukémií
6. Subjekt má známou aktivní virovou infekci virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)
7. Je známo, že subjekt má dysfagii, syndrom krátkého střeva, gastroparézu nebo jiné stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně.
8. Subjekt má aktivní nekontrolovanou systémovou plísňovou, bakteriální nebo virovou infekci (definovanou jako pokračující příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě).
9. Pacient má jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby vyšší než 1. stupeň v době zahájení studijní léčby s výjimkou alopecie a 2. stupně předchozí chemoterapie indukované neuropatie.
10. Pacient podstoupil rozsáhlou operaci během 2 týdnů před plánovaným zahájením studijní léčby.
11. Žena, která je těhotná nebo kojící.
12. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako azacitidin, venetoklax, rezetapopt nebo jiná činidla použitá ve studii.