RAPA-201-soluterapian vaihe 2b post-PD-(L)-1-melanoomassa

Kiinteiden kasvainten, mukaan lukien melanooman, hoidon on mullistanut immuuniterapia, erityisesti lähestymistavat, jotka aktivoivat immuuni-T-soluja polyklonaalisesti estämällä tarkistuspistereittejä, kuten PD-1/PD-L1-reitin [PD-(L) )1] antamalla monoklonaalisia vasta-aineita. Tässä tutkimuksessa arvioimme RAPA-201-solujen adoptiivista siirtoa. Ne ovat tarkistuspisteen puutteellisia polyklonaalisia T-soluja, jotka edustavat analogista, mutta erillistä immuuniterapiahoitoalustaa pahanlaatuisen melanooman hoidossa, joka ei ole PD-(L)-vastainen. )1 terapia.

RAPA-201 on toisen sukupolven immunoterapiatuote, joka koostuu epigeneettisesti uudelleen ohjelmoiduista autologisista CD4+- ja CD8+-T-soluista, joiden sytokiinifenotyyppi on Th1/Tc1. Ensimmäisen sukupolven RAPA-101, jotka oli kasvatettu resistenssin vuoksi mTOR-estäjää rapamysiiniä kohtaan, osoittivat kasvaimia estäviä vaikutuksia multippeli myeloomapotilailla ilman mitään tuotteeseen liittyviä haittavaikutuksia. Toisen sukupolven RAPA-201, jotka ovat saaneet resistenssin mTOR-estäjää temsirolimuusille, valmistetaan ex vivo perifeerisen veren mononukleaarisoluista, jotka on kerätty syöpäpotilailta vakaan tilan afereesilla. RAPA-201 arvioitiin uusiutuneen, refraktorisen multippelin myelooman hoitoon, ja FDA myönsi sille Fast Track -statuksen tähän käyttöaiheeseen (NCT04176380). RAPA-201:tä arvioidaan parhaillaan sellaisten kiinteiden kasvaimien hoitoon, jotka eivät kestä anti-PD-(L)1-hoitoa (NCT05144698), ja potilailla, joilla on diagnosoitu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, pienisoluinen keuhkosyöpä, levyepiteelisyöpä pään ja kaulan syöpä ja syöpä, mahasyöpä, ruokatorven syöpä ja melanooma. Koska RAPA-201 on polyklonaalinen T-soluterapia, joka kohdistuu mahdollisiin kasvainantigeeneihin in vivo, RAPA-201:tä voidaan soveltaa myös muiden immuuniherkkien kasvainten hoitoon, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, virtsarakkosyöpään ja munuaissolukarsinoomaan.

Alkuperäiset tulokset osoittivat, että neljä kuudesta melanoomapotilaasta vastasi RAPA-201-hoitoon, mikä antoi perusteen tälle vaiheen 2b kliiniselle tutkimukselle, joka keskittyy yksinomaan PD-(L)1-refraktorisen pahanlaatuisen melanooman hoitoon. Uusi RAPA-201-valmistusalusta, joka sisältää sekä mTOR-estäjän (temsirolimuusi) että syövän vastaisen Th1/Tc1-polarisoivan aineen (IFN-alfa), tuottaa polyklonaalisia T-soluja, joilla on viisi avainominaisuutta:

1. Th1/Tc1: polarisaatio syövänvastaisiin Th1- ja Tc1-alaryhmiin, jossa immuunivastetta suppressiivisten Th2- ja säätelevien T-alaryhmien (TREG) alasäätelyä vastaavasti;
2. T-keskusmuisti: T-keskusmuistin (TCM) fenotyypin ilmentyminen, joka edistää T-solujen kiinnittymistä ja pysyvyyttä pitkittyneiden kasvainten vastaisten vaikutusten vuoksi;
3. Temsirolimuusiresistenssi: temsirolimuusiresistenssin hankkiminen, joka muuttuu monitahoiseksi anti-apoptoottiseksi fenotyypiksi, joka parantaa T-solujen kuntoa kasvaimen mikroympäristön tiukoissa olosuhteissa; RAPA-201:n resistentti fenotyyppi sallii myös samanaikaisen hoidon sytotoksisen kemoterapian kanssa, mukaan lukien karboplatiini plus paklitakseli -ohjelma, jota käytetään tässä protokollassa, tai suunniteltu yhdistelmähoito kasvaimeen kohdistettujen vasta-ainelääkekonjugaattien (ADC) kanssa;
4. T-solujen hiljaisuus: vähentynyt T-soluaktivaatio todisteena IL-2-reseptorin CD25:n vähentyneestä ilmentymisestä, mikä vähentää T-soluvälitteisiä sytokiinimyrkyllisyyksiä, kuten sytokiinin vapautumisoireyhtymää (CRS), joka rajoittaa muita T-soluterapian muotoja; ja
5. Vähentyneet tarkistuspisteet: useita tarkistuspisteitä inhiboivia reseptoreita vähenevät huomattavasti RAPA-201-soluissa (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 ja LAIR1), mikä lisää T-soluimmuniteettia tarkastuspisteitä täynnä olevassa, immuunivastetta heikentävässä kasvaimen mikroympäristö; RAPA-201 noudattaa normaaleja immunologian sääntöjä, jolloin RAPA-201 on kypsynyt TCM-fenotyypistä T-efektorimuistifenotyyppiin; tämän biologian vuoksi kuvittelemme, että RAPA-201 sisällytetään edullisesti anti-PD-(L)1:tä sisältäviin yhdistelmähoitoihin.