PD-(L)-1 이후 흑색종에 대한 RAPA-201 세포 치료의 2b상

흑색종을 포함한 고형 종양의 치료는 면역 치료, 특히 PD-1/PD-L1 경로와 같은 체크포인트 경로의 차단을 통해 다클론 방식으로 면역 T 세포를 활성화하는 접근법에 의해 혁신을 이루었습니다[PD-(L )1] 단클론 항체의 투여에 의해. 본 연구에서 우리는 항PD-(L)에 불응성인 악성 흑색종 치료를 위한 유사하지만 뚜렷한 면역 치료 플랫폼을 대표하는 체크포인트 결핍 다클론 T 세포인 RAPA-201 세포의 입양 이전을 평가할 것입니다. )1 치료.

RAPA-201은 후성유전학적으로 재프로그래밍된 Th1/Tc1 사이토카인 표현형의 자가 CD4+ 및 CD8+ T세포로 구성된 2세대 면역치료제이다. mTOR 억제제인 ​​라파마이신에 대한 저항성을 위해 사육된 1세대 RAPA-101은 다발성 골수종 환자에서 제품 관련 부작용 없이 항종양 효과를 입증했습니다. mTOR 억제제 템시롤리무스(temsirolimus)에 내성을 획득한 2세대 RAPA-201은 정상상태 성분채집법을 이용해 암 환자로부터 채취한 말초혈액 단핵세포를 체외에서 제조한다. RAPA-201은 재발성, 난치성 다발성 골수종 치료에 대해 평가되었으며 이 적응증에 대해 FDA로부터 패스트 트랙 지위를 부여 받았습니다(NCT04176380). RAPA-201은 현재 항PD-(L)1 치료(NCT05144698)에 불응성인 고형종양 치료제로 평가되고 있으며, 비소세포폐암, 소세포폐암, 편평세포폐암 진단을 받은 환자가 발생하고 있다. 두경부암, 위암, 식도암, 흑색종. RAPA-201은 생체 내에서 잠재적인 종양 항원을 표적으로 삼는 다클론 T세포 치료제이기 때문에 RAPA-201은 방광암과 신장세포암종을 포함하되 이에 국한되지 않는 다른 면역 민감성 종양의 치료에도 적용될 수 있다.

초기 결과에서는 흑색종 환자 6명 중 4명이 RAPA-201 치료에 반응한 것으로 나타났으며, 이로써 PD-(L)1 난치성 악성 흑색종 치료에만 초점을 맞춘 이 2b상 임상 시험의 근거를 제공했습니다. mTOR 억제제(템시롤리무스)와 항암 Th1/Tc1 극성화제(IFN-알파)를 모두 통합한 새로운 RAPA-201 제조 플랫폼은 다음과 같은 5가지 주요 특성을 지닌 다클론 T 세포를 생성합니다.

1. Th1/Tc1: 면역 억제 Th2 및 조절 T(TREG) 하위 집합의 상응하는 하향 조절과 함께 항암 Th1 및 Tc1 하위 집합으로의 양극화;
2. T 중추 기억(T Central Memory): 장기간의 항종양 효과를 위해 T 세포 생착 및 지속성을 촉진하는 T 중추 기억(TCM) 표현형의 발현;
3. 템시롤리무스 저항성(Temsirolimus-Resistance): 템시롤리무스 저항성을 획득합니다. 이는 종양 미세환경의 엄격한 조건에서 T 세포 적합성을 향상시키는 다방면의 항세포사멸 표현형으로 해석됩니다. RAPA-201의 저항성 표현형은 또한 이 프로토콜에서 활용되는 카보플라틴 + 파클리탁셀 요법 또는 종양 표적 항체 약물 접합체(ADC)와의 계획된 병용 요법을 포함하는 세포독성 화학요법과의 병용 요법을 허용합니다.
4. T 세포 정지: IL-2 수용체 CD25의 발현 감소에 의한 증거로서 T 세포 활성화 감소. 이는 다른 형태의 T 세포 치료를 제한하는 사이토카인 방출 증후군(CRS)과 같은 T 세포 매개 사이토카인 독성을 감소시킵니다. 그리고
5. 감소된 체크포인트: RAPA-201 세포(PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 및 LAIR1을 포함하되 이에 국한되지 않음)에서 다중 체크포인트 억제 수용체가 현저하게 감소되어 체크포인트가 풍부한 면역 억제에서 T 세포 면역력을 증가시킵니다. 종양 미세환경; RAPA-201은 면역학의 일반적인 규칙을 따르며, RAPA-201이 TCM 표현형에서 T 효과기 기억 표현형으로 성숙된 후 최종 체크포인트 발현이 이루어집니다. 이러한 생물학 때문에 우리는 RAPA-201이 항PD-(L)1 함유 복합 요법에 유리하게 통합될 것으로 예상합니다.