A RAPA-201 sejtterápia 2b fázisa poszt-PD-(L)-1 melanomában

A szolid daganatok, köztük a melanoma terápiáját forradalmasította az immunterápia, különösen az olyan megközelítések, amelyek poliklonális módon aktiválják az immun T-sejteket az ellenőrzőpontok blokkolásával, mint például a PD-1/PD-L1 útvonal [PD-(L). )1] monoklonális antitestek beadásával. Ebben a tanulmányban a RAPA-201 sejtek adoptív transzferét értékeljük, amelyek ellenőrzőpont-hiányos poliklonális T-sejtek, amelyek egy analóg, de mégis eltérő immunterápiás kezelési platformot képviselnek az anti-PD-(L-re rezisztens) rosszindulatú melanoma kezelésében. )1 terápia.

A RAPA-201 egy második generációs immunterápiás termék, amely epigenetikailag átprogramozott, Th1/Tc1 citokin fenotípusú autológ CD4+ és CD8+ T sejtekből áll. Az első generációs RAPA-101, amelyet az mTOR-gátló rapamicinnel szembeni rezisztenciára tenyésztettek ki, daganatellenes hatást mutattak mielóma multiplexben szenvedő betegeknél a termékkel kapcsolatos mellékhatások nélkül. A második generációs RAPA-201-et, amelyek rezisztenssé váltak az mTOR-gátló temszirolimusszal szemben, ex vivo állítják elő rákos betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjeiből, amelyeket egyensúlyi állapotú aferézissel gyűjtöttek össze. A RAPA-201-et a relapszusos, refrakter myeloma multiplex kezelésére értékelték, és az FDA erre a javallatra Fast Track státuszt kapott (NCT04176380). A RAPA-201-et jelenleg az anti-PD-(L)1 terápiára (NCT05144698) rezisztens szolid daganatok kezelésére értékelik, a felhalmozott betegeknél nem-kissejtes tüdőrák, kissejtes tüdőrák, laphámrák diagnózisa van. fej és nyak és rák, gyomorrák, nyelőcsőrák és melanoma. Mivel a RAPA-201 egy poliklonális T-sejtes terápia, amely potenciális tumorantigéneket céloz meg in vivo, a RAPA-201 más immunérzékeny daganatok kezelésére is alkalmazható, beleértve, de nem kizárólagosan a hólyagrákot és a vesesejtes karcinómát.

A kezdeti eredmények azt mutatták, hogy hat melanómás beteg közül négy reagált a RAPA-201 terápiára, így indokolva a 2b fázisú klinikai vizsgálatot, amely kizárólag a PD-(L)1-re refrakter rosszindulatú melanoma kezelésére összpontosít. Az új RAPA-201 gyártási platform, amely egy mTOR-gátlót (temszirolimusz) és egy rákellenes Th1/Tc1 polarizáló szert (IFN-alfa) is tartalmaz, poliklonális T-sejteket hoz létre, amelyek öt fő jellemzővel rendelkeznek:

1. Th1/Tc1: polarizáció a rákellenes Th1 és Tc1 alcsoportokhoz, az immunszuppresszív Th2 és a szabályozó T (TREG) alcsoportok arányos leszabályozásával;
2. T-központi memória: egy T-centrális memória (TCM) fenotípus kifejeződése, amely elősegíti a T-sejt-beültetést és a tartós daganatellenes hatások fennmaradását;
3. Temszirolimusz-rezisztencia: temszirolimusz-rezisztencia megszerzése, amely sokoldalú anti-apoptotikus fenotípussá válik, amely javítja a T-sejtek alkalmasságát a tumor mikrokörnyezetének szigorú körülményei között; a RAPA-201 rezisztens fenotípusa lehetővé teszi a citotoxikus kemoterápiával való egyidejű terápiát is, beleértve az ebben a protokollban alkalmazott karboplatin plusz paclitaxel kezelési rendet vagy a tumor célzott antitest gyógyszerkonjugátumokkal (ADC) tervezett kombinációs terápiát;
4. T-sejtek nyugalma: csökkent T-sejt-aktiváció, amit az IL-2-receptor CD25 expressziójának csökkenése bizonyít, amely csökkenti a T-sejtek által közvetített citokintoxicitást, például a citokin-felszabadulási szindrómát (CRS), amely korlátozza a T-sejt-terápia más formáit; és
5. Csökkentett ellenőrzőpontok: a többszörös ellenőrzőpontot gátló receptorok jelentősen csökkennek a RAPA-201 sejteken (beleértve, de nem kizárólagosan a PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 és LAIR1-et), ami növeli a T-sejtes immunitást az ellenőrzőpont-teli, immunszuppresszív tumor mikrokörnyezet; A RAPA-201 az immunológia normál szabályait követi, a RAPA-201 TCM fenotípusból T effektor memória fenotípussá történő érése után az ellenőrzési pont expressziójával; e biológia miatt azt képzeljük, hogy a RAPA-201 előnyösen beépül az anti-PD-(L)1-et tartalmazó kombinációs kezelésekbe.