Fáze 2b buněčné terapie RAPA-201 u post-PD-(L)-1 melanomu

V terapii solidních nádorů, včetně melanomu, došlo k převratu díky imunitní terapii, zejména přístupům, které aktivují imunitní T buňky polyklonálním způsobem prostřednictvím blokády kontrolních drah, jako je dráha PD-1/PD-L1 [PD-(L )1] podáváním monoklonálních protilátek. V této studii budeme hodnotit adoptivní přenos buněk RAPA-201, což jsou polyklonální T buňky s deficitem kontrolního bodu, které představují analogickou, ale odlišnou imunoterapeutickou léčebnou platformu pro terapii maligního melanomu, který je refrakterní na anti-PD-(L )1 terapie.

RAPA-201 je imunoterapeutický přípravek druhé generace sestávající z epigeneticky přeprogramovaných autologních CD4+ a CD8+ T buněk fenotypu cytokinů Th1/Tc1. RAPA-101 první generace, které byly vyšlechtěny pro rezistenci k inhibitoru mTOR rapamycinu, prokázaly protinádorové účinky u pacientů s mnohočetným myelomem bez jakýchkoli nežádoucích účinků souvisejících s přípravkem. Druhá generace RAPA-201, která získala rezistenci k mTOR inhibitoru temsirolimu, se vyrábí ex vivo z mononukleárních buněk periferní krve odebraných pacientům s rakovinou pomocí aferézy v ustáleném stavu. RAPA-201 byl hodnocen pro terapii relabujícího, refrakterního mnohočetného myelomu a FDA mu pro tuto indikaci udělil status Fast Track (NCT04176380). RAPA-201 je v současné době hodnocen pro terapii solidních nádorů, které jsou refrakterní na anti-PD-(L)1 terapii (NCT05144698), přičemž přibývající pacienti mají diagnózy nemalobuněčného karcinomu plic, malobuněčného karcinomu plic, spinocelulárního karcinomu hlavy a krku a rakoviny, rakoviny žaludku, rakoviny jícnu a melanomu. Protože RAPA-201 je polyklonální T buněčná terapie, která se zaměřuje na potenciální nádorové antigeny in vivo, RAPA-201 může být také použitelný pro terapii jiných imunosenzitivních nádorů, včetně, ale bez omezení, rakoviny močového měchýře a karcinomu ledvinových buněk.

Počáteční výsledky ukázaly, že čtyři ze šesti pacientů s melanomem reagovali na terapii RAPA-201, což poskytlo zdůvodnění pro tuto klinickou studii fáze 2b, která se zaměří výhradně na léčbu PD-(L)1 refrakterního maligního melanomu. Nová výrobní platforma RAPA-201, která zahrnuje jak inhibitor mTOR (temsirolimus), tak protirakovinné Th1/Tc1 polarizační činidlo (IFN-alfa) vytváří polyklonální T buňky s pěti klíčovými vlastnostmi:

1. Th1/Tc1: polarizace na protirakovinné podskupiny Th1 a Tc1 s úměrnou down-regulací imunosupresivních podskupin Th2 a regulačních T (TREG);
2. T centrální paměť: exprese fenotypu T centrální paměti (TCM), který podporuje přihojení T buněk a perzistenci pro prodloužené protinádorové účinky;
3. Rezistence na temsirolimus: získání rezistence na temsirolimus, která se promítá do mnohostranného antiapoptotického fenotypu, který zlepšuje zdatnost T buněk v přísných podmínkách mikroprostředí nádoru; rezistentní fenotyp RAPA-201 také umožňuje současnou terapii s cytotoxickou chemoterapií, včetně režimu karboplatina plus paklitaxel používaného v tomto protokolu nebo plánované kombinované terapie s konjugáty protilátek s lékem cíleným na nádor (ADC);
4. Klid T lymfocytů: snížená aktivace T lymfocytů, o čemž svědčí snížená exprese IL-2 receptoru CD25, který snižuje toxicitu cytokinů zprostředkovanou T lymfocyty, jako je syndrom uvolnění cytokinů (CRS), který omezuje jiné formy terapie T lymfocyty; a
5. Snížené kontrolní body: mnohočetné inhibiční receptory kontrolních bodů jsou výrazně sníženy na buňkách RAPA-201 (včetně, ale bez omezení na PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 a LAIR1), což zvyšuje imunitu T-buněk v kontrolních bodech, imunosupresivní nádorové mikroprostředí; RAPA-201 se řídí normálními pravidly imunologie s případnou expresí kontrolního bodu po zrání RAPA-201 z fenotypu TCM směrem k fenotypu paměti efektoru T; kvůli této biologii předpokládáme, že RAPA-201 bude příznivě začleněn do kombinovaných režimů obsahujících anti-PD-(L)1.