Fase 2b de la terapia celular RAPA-201 en melanoma post-PD-(L)-1

La terapia de tumores sólidos, incluido el melanoma, se ha visto revolucionada por la inmunoterapia, en particular, enfoques que activan las células T inmunes de manera policlonal mediante el bloqueo de vías de puntos de control como la vía PD-1/PD-L1 [PD-(L )1] mediante la administración de anticuerpos monoclonales. En este estudio, evaluaremos la transferencia adoptiva de células RAPA-201, que son células T policlonales con puntos de control deficientes que representan una plataforma de tratamiento de inmunoterapia análoga pero distinta para la terapia del melanoma maligno refractario a anti-PD-(L )1 terapia.

RAPA-201 es un producto de inmunoterapia de segunda generación que consiste en células T CD4+ y CD8+ autólogas reprogramadas epigenéticamente de fenotipo de citocina Th1/Tc1. El RAPA-101 de primera generación, que fue creado para ser resistente al inhibidor de mTOR rapamicina, demostró efectos antitumorales en pacientes con mieloma múltiple sin ningún evento adverso relacionado con el producto. El RAPA-201 de segunda generación, que ha adquirido resistencia al inhibidor de mTOR temsirolimus, se fabrica ex vivo a partir de células mononucleares de sangre periférica extraídas de pacientes con cáncer mediante aféresis en estado estacionario. RAPA-201 fue evaluado para la terapia del mieloma múltiple refractario y recidivante y la FDA le otorgó el estado de vía rápida para esta indicación (NCT04176380). RAPA-201 se está evaluando actualmente para la terapia de tumores sólidos que son refractarios a la terapia anti-PD-(L)1 (NCT05144698), y los pacientes acumulados tienen diagnósticos de cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de células escamosas cabeza y cuello y cáncer, cáncer gástrico, cáncer de esófago y melanoma. Debido a que RAPA-201 es una terapia de células T policlonales que se dirige a antígenos tumorales potenciales in vivo, RAPA-201 también puede ser aplicable para la terapia de otros tumores inmunosensibles, incluidos, entre otros, el cáncer de vejiga y el carcinoma de células renales.

Los resultados iniciales demostraron que cuatro de cada seis pacientes con melanoma respondieron a la terapia con RAPA-201, lo que proporciona una justificación para este ensayo clínico de fase 2b que se centrará exclusivamente en el tratamiento del melanoma maligno refractario a PD-(L)1. La novedosa plataforma de fabricación RAPA-201, que incorpora un inhibidor de mTOR (temsirolimus) y un agente polarizador anticancerígeno Th1/Tc1 (IFN-alfa), genera células T policlonales con cinco características clave:

1. Th1/Tc1: polarización hacia los subconjuntos anticancerígenos Th1 y Tc1, con una regulación negativa proporcional de los subconjuntos inmunosupresores Th2 y T reguladores (TREG);
2. Memoria central T: expresión de un fenotipo de memoria central T (MTC), que promueve el injerto y la persistencia de células T para efectos antitumorales prolongados;
3. Resistencia a temsirolimus: adquisición de resistencia a temsirolimus, que se traduce en un fenotipo antiapoptótico multifacético que mejora la aptitud de las células T en las condiciones estrictas del microambiente tumoral; el fenotipo resistente de RAPA-201 también permite la terapia concomitante con quimioterapia citotóxica, incluido el régimen de carboplatino más paclitaxel utilizado en este protocolo o la terapia combinada planificada con conjugados de fármacos de anticuerpos dirigidos al tumor (ADC);
4. Quiescencia de células T: activación reducida de las células T, como evidencia por la expresión reducida del receptor CD25 de IL-2, que reduce las toxicidades de las citocinas mediadas por las células T, como el síndrome de liberación de citocinas (SRC), que limita otras formas de terapia con células T; y
5. Puntos de control reducidos: los receptores inhibidores de múltiples puntos de control están notablemente reducidos en las células RAPA-201 (incluidos, entre otros, PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 y LAIR1), lo que aumenta la inmunidad de las células T en los inmunosupresores repletos de puntos de control. microambiente tumoral; RAPA-201 sigue las reglas normales de inmunología, con una eventual expresión de punto de control después de la maduración de RAPA-201 desde un fenotipo TCM hacia un fenotipo de memoria efectora T; Debido a esta biología, prevemos que RAPA-201 se incorporará favorablemente a los regímenes combinados que contienen anti-PD-(L)1.