Fase 2b della terapia cellulare RAPA-201 nel melanoma post-PD-(L)-1

La terapia dei tumori solidi, compreso il melanoma, è stata rivoluzionata dalla terapia immunitaria, in particolare dagli approcci che attivano le cellule T immunitarie in modo policlonale attraverso il blocco delle vie dei checkpoint come la via PD-1/PD-L1 [PD-(L )1] mediante somministrazione di anticorpi monoclonali. In questo studio, valuteremo il trasferimento adottivo di cellule RAPA-201, che sono cellule T policlonali carenti di checkpoint che rappresentano una piattaforma di trattamento immunoterapico analoga ma distinta per la terapia del melanoma maligno refrattario agli anti-PD-(L )1 terapia.

RAPA-201 è un prodotto immunoterapico di seconda generazione costituito da cellule T autologhe CD4+ e CD8+ riprogrammate epigeneticamente con fenotipo citochinico Th1/Tc1. RAPA-101 di prima generazione, sviluppato per la resistenza alla rapamicina, un inibitore di mTOR, ha dimostrato effetti antitumorali in pazienti affetti da mieloma multiplo senza alcun evento avverso correlato al prodotto. I RAPA-201 di seconda generazione, che hanno acquisito resistenza all'inibitore di mTOR temsirolimus, sono prodotti ex vivo da cellule mononucleate del sangue periferico raccolte da pazienti affetti da cancro mediante aferesi allo stato stazionario. RAPA-201 è stato valutato per la terapia del mieloma multiplo recidivante e refrattario e ha ottenuto lo status Fast Track dalla FDA per questa indicazione (NCT04176380). RAPA-201 è attualmente in fase di valutazione per la terapia di tumori solidi refrattari alla terapia anti-PD-(L)1 (NCT05144698), con pazienti reclutati con diagnosi di cancro polmonare non a piccole cellule, cancro polmonare a piccole cellule, tumore polmonare a cellule squamose testa e collo e cancro, cancro gastrico, cancro esofageo e melanoma. Poiché RAPA-201 è una terapia con cellule T policlonali che prende di mira potenziali antigeni tumorali in vivo, RAPA-201 può essere applicabile anche alla terapia di altri tumori immunosensibili, inclusi ma non limitati al cancro della vescica e al carcinoma delle cellule renali.

I risultati iniziali hanno dimostrato che quattro pazienti con melanoma su sei hanno risposto alla terapia RAPA-201, fornendo così un razionale per questo studio clinico di fase 2b che si concentrerà esclusivamente sul trattamento del melanoma maligno refrattario a PD-(L)1. La nuova piattaforma di produzione RAPA-201, che incorpora sia un inibitore di mTOR (temsirolimus) che un agente polarizzante Th1/Tc1 antitumorale (IFN-alfa), genera cellule T policlonali con cinque caratteristiche chiave:

1. Th1/Tc1: polarizzazione verso i sottoinsiemi antitumorali Th1 e Tc1, con una corrispondente down-regulation dei sottoinsiemi immunosoppressori Th2 e T regolatori (TREG);
2. Memoria centrale T: espressione di un fenotipo di memoria centrale T (TCM), che promuove l'attecchimento e la persistenza delle cellule T per effetti antitumorali prolungati;
3. Resistenza al temsirolimus: acquisizione della resistenza al temsirolimus, che si traduce in un fenotipo anti-apoptotico multiforme che migliora la forma fisica delle cellule T nelle condizioni rigorose del microambiente tumorale; il fenotipo resistente di RAPA-201 consente anche la terapia concomitante con chemioterapia citotossica, incluso il regime carboplatino più paclitaxel utilizzato in questo protocollo o la terapia di combinazione pianificata con coniugati di farmaci anticorpali mirati al tumore (ADC);
4. Quiescenza delle cellule T: ridotta attivazione delle cellule T, come evidenziato dalla ridotta espressione del recettore CD25 dell'IL-2, che riduce la tossicità delle citochine mediata dalle cellule T come la sindrome da rilascio di citochine (CRS) che limita altre forme di terapia con cellule T; E
5. Checkpoint ridotti: molteplici recettori inibitori dei checkpoint sono marcatamente ridotti sulle cellule RAPA-201 (incluse ma non limitate a PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 e LAIR1), il che aumenta l'immunità delle cellule T nelle cellule immunosoppressive piene di checkpoint microambiente tumorale; RAPA-201 segue le normali regole dell'immunologia, con eventuale espressione di checkpoint dopo la maturazione di RAPA-201 da un fenotipo TCM verso un fenotipo di memoria dell'effettore T; a causa di questa biologia, prevediamo che RAPA-201 sarà incorporato favorevolmente nei regimi di combinazione contenenti anti-PD-(L)1.