Fase 2b af RAPA-201 celleterapi ved post-PD-(L)-1 melanom

Behandlingen af ​​solide tumorer, herunder melanom, er blevet revolutioneret af immunterapi, især tilgange, der aktiverer immun-T-celler på en polyklonal måde gennem blokering af checkpoint-veje såsom PD-1/PD-L1-vejen [PD-(L )1] ved indgivelse af monoklonale antistoffer. I denne undersøgelse vil vi evaluere den adoptive overførsel af RAPA-201-celler, som er checkpoint-deficiente polyklonale T-celler, der repræsenterer en analog, men alligevel distinkt immunterapibehandlingsplatform til terapi af malignt melanom, der er modstandsdygtigt over for anti-PD-(L). )1 terapi.

RAPA-201 er et andengenerations immunterapiprodukt bestående af epigenetisk omprogrammerede autologe CD4+ og CD8+ T-celler af Th1/Tc1 cytokin fænotype. Førstegenerations RAPA-101, som blev opdrættet for resistens over for mTOR-hæmmeren rapamycin, viste antitumoreffekter hos patienter med myelomatose uden nogen produktrelaterede bivirkninger. Andengenerations RAPA-201, som har erhvervet resistens over for mTOR-hæmmeren temsirolimus, fremstilles ex vivo fra perifere mononukleære blodceller indsamlet fra cancerpatienter ved hjælp af en steady-state aferese. RAPA-201 blev evalueret til behandling af recidiverende, refraktær myelomatose og blev tildelt Fast Track-status af FDA for denne indikation (NCT04176380). RAPA-201 evalueres i øjeblikket til behandling af solide tumorer, der er modstandsdygtige over for anti-PD-(L)1-terapi (NCT05144698), med påløbne patienter med diagnoser af ikke-småcellet lungekræft, småcellet lungekræft, pladecelle hoved og hals og kræft, mavekræft, kræft i spiserøret og melanom. Fordi RAPA-201 er en polyklonal T-celleterapi, der retter sig mod potentielle tumorantigener in vivo, kan RAPA-201 også være anvendelig til terapi af andre immunfølsomme tumorer, herunder men ikke begrænset til blærecancer og nyrecellecarcinom.

De indledende resultater viste, at fire ud af seks melanompatienter reagerede på RAPA-201-behandling, hvilket giver en begrundelse for dette fase 2b kliniske forsøg, som udelukkende vil fokusere på behandlingen af ​​PD-(L)1 refraktært malignt melanom. Den nye RAPA-201-produktionsplatform, som inkorporerer både en mTOR-hæmmer (temsirolimus) og et anti-cancer Th1/Tc1-polariserende middel (IFN-alpha) genererer polyklonale T-celler med fem nøglekarakteristika:

1. Th1/Tc1: polarisering til anti-cancer Th1 og Tc1 undergrupper, med tilsvarende nedregulering af immunundertrykkende Th2 og regulatoriske T (TREG) undergrupper;
2. T central hukommelse: ekspression af en T-central hukommelse (TCM) fænotype, som fremmer T-celle-engraftment og persistens for forlængede anti-tumor-effekter;
3. Temsirolimus-resistens: erhvervelse af temsirolimus-resistens, som oversættes til en mangefacetteret anti-apoptotisk fænotype, der forbedrer T-celle-fitness under de stringente forhold i tumormikromiljøet; den resistente fænotype af RAPA-201 tillader også samtidig terapi med cytotoksisk kemoterapi, herunder carboplatin plus paclitaxel-kuren anvendt på denne protokol eller planlagt kombinationsterapi med tumormålrettede antistoflægemiddelkonjugater (ADC'er);
4. T-cellehvile: reduceret T-celleaktivering, som bevis ved reduceret ekspression af IL-2-receptoren CD25, som reducerer T-celle-medierede cytokintoksiciteter, såsom cytokin-frigivelsessyndrom (CRS), der begrænser andre former for T-celleterapi; og
5. Reducerede kontrolpunkter: flere checkpoint-hæmmende receptorer er markant reduceret på RAPA-201-celler (herunder, men ikke begrænset til, PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 og LAIR1), hvilket øger T-celleimmuniteten i checkpoint-fyldte, immunsuppressive tumor mikromiljø; RAPA-201 følger immunologiens normale regler med eventuel kontrolpunktsekspression efter RAPA-201-modning fra en TCM-fænotype mod en T-effektorhukommelsesfænotype; på grund af denne biologi forestiller vi os, at RAPA-201 vil blive gunstigt inkorporeret i anti-PD-(L)1-holdige kombinationsregimer.