Fase 2b av RAPA-201 celleterapi ved post-PD-(L)-1 melanom

Behandlingen av solide svulster, inkludert melanom, har blitt revolusjonert av immunterapi, spesielt tilnærminger som aktiverer immun-T-celler på en polyklonal måte gjennom blokkering av sjekkpunktveier som PD-1/PD-L1-banen [PD-(L )1] ved administrering av monoklonale antistoffer. I denne studien vil vi evaluere adoptivoverføringen av RAPA-201-celler, som er polyklonale T-celler med sjekkpunktmangel som representerer en analog, men likevel distinkt behandlingsplattform for immunterapi for terapi av malignt melanom som er motstandsdyktig mot anti-PD-(L). )1 terapi.

RAPA-201 er et andregenerasjons immunterapiprodukt som består av epigenetisk omprogrammerte autologe CD4+ og CD8+ T-celler av Th1/Tc1 cytokinfenotype. Førstegenerasjons RAPA-101, som ble avlet for resistens mot mTOR-hemmeren rapamycin, viste antitumoreffekter hos pasienter med myelomatose uten noen produktrelaterte bivirkninger. Andregenerasjons RAPA-201, som har ervervet resistens mot mTOR-hemmeren temsirolimus, er produsert ex vivo fra mononukleære celler fra perifert blod samlet inn fra kreftpasienter ved bruk av en steady-state aferese. RAPA-201 ble evaluert for behandling av residiverende, refraktær multippelt myelom og ble gitt Fast Track-status av FDA for denne indikasjonen (NCT04176380). RAPA-201 blir for tiden evaluert for terapi av solide svulster som er resistente mot anti-PD-(L)1-terapi (NCT05144698), med påløpte pasienter som har diagnoser av ikke-småcellet lungekreft, småcellet lungekreft, plateepitel. hode og nakke og kreft, magekreft, spiserørskreft og melanom. Fordi RAPA-201 er en polyklonal T-celleterapi som retter seg mot potensielle tumorantigener in vivo, kan RAPA-201 også være anvendelig for terapi av andre immunsensitive svulster, inkludert men ikke begrenset til blærekreft og nyrecellekarsinom.

De første resultatene viste at fire av seks melanompasienter responderte på RAPA-201-behandling, og ga dermed en begrunnelse for denne kliniske fase 2b-studien som utelukkende vil fokusere på behandling av PD-(L)1 refraktært malignt melanom. Den nye RAPA-201-produksjonsplattformen, som inneholder både en mTOR-hemmer (temsirolimus) og et anti-kreft Th1/Tc1-polariserende middel (IFN-alpha) genererer polyklonale T-celler med fem nøkkelegenskaper:

1. Th1/Tc1: polarisering til anti-kreft Th1 og Tc1 undergrupper, med tilsvarende nedregulering av immunundertrykkende Th2 og regulatoriske T (TREG) undergrupper;
2. T sentralt minne: uttrykk for en fenotype av T sentralminne (TCM), som fremmer T-celleinnplanting og utholdenhet for langvarige antitumoreffekter;
3. Temsirolimus-resistens: tilegnelse av temsirolimus-resistens, som oversettes til en mangefasettert anti-apoptotisk fenotype som forbedrer T-cellekondisjon under de strenge forholdene i tumormikromiljøet; den resistente fenotypen av RAPA-201 tillater også samtidig behandling med cytotoksisk kjemoterapi, inkludert karboplatin pluss paklitaksel-regimet brukt på denne protokollen eller planlagt kombinasjonsterapi med tumormålrettede antistoffkonjugater (ADCs);
4. T-cellestille: redusert T-celleaktivering, som bevis ved redusert ekspresjon av IL-2-reseptoren CD25, som reduserer T-cellemediert cytokintoksisitet som cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) som begrenser andre former for T-celleterapi; og
5. Reduserte sjekkpunkter: flere sjekkpunkthemmende reseptorer er markant redusert på RAPA-201-celler (inkludert men ikke begrenset til PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 og LAIR1), noe som øker T-celleimmuniteten i de sjekkpunktfylte, immunundertrykkende tumor mikromiljø; RAPA-201 følger de normale immunologireglene, med eventuell sjekkpunktuttrykk etter RAPA-201-modning fra en TCM-fenotype mot en T-effektorminne-fenotype; på grunn av denne biologien ser vi for oss at RAPA-201 vil bli gunstig inkorporert i anti-PD-(L)1-holdige kombinasjonsregimer.