Fase 2b van RAPA-201-celtherapie bij post-PD-(L)-1-melanoom

De therapie van solide tumoren, waaronder melanoom, heeft een revolutie teweeggebracht door immuuntherapie, in het bijzonder benaderingen die immuun-T-cellen op polyklonale wijze activeren door blokkade van controlepuntroutes zoals de PD-1/PD-L1-route [PD-(L )1] door toediening van monoklonale antilichamen. In deze studie zullen we de adoptieve overdracht van RAPA-201-cellen evalueren, dit zijn checkpoint-deficiënte polyklonale T-cellen die een analoog maar onderscheidend immuuntherapie-behandelingsplatform vertegenwoordigen voor de therapie van kwaadaardig melanoom dat ongevoelig is voor anti-PD-(L )1 therapie.

RAPA-201 is een immunotherapieproduct van de tweede generatie dat bestaat uit epigenetisch geherprogrammeerde autologe CD4+- en CD8+ T-cellen met het Th1/Tc1-cytokinefenotype. RAPA-101 van de eerste generatie, die werd gekweekt vanwege resistentie tegen de mTOR-remmer rapamycine, vertoonde antitumoreffecten bij patiënten met multipel myeloom zonder enige productgerelateerde bijwerkingen. RAPA-201 van de tweede generatie, die resistentie hebben verworven tegen de mTOR-remmer temsirolimus, worden ex vivo vervaardigd uit mononucleaire cellen uit perifeer bloed verzameld bij kankerpatiënten met behulp van een steady-state aferese. RAPA-201 werd geëvalueerd voor de behandeling van recidiverend, refractair multipel myeloom en kreeg voor deze indicatie de Fast Track-status van de FDA (NCT04176380). RAPA-201 wordt momenteel geëvalueerd voor de therapie van solide tumoren die ongevoelig zijn voor anti-PD-(L)1-therapie (NCT05144698), waarbij een groot aantal patiënten de diagnose niet-kleincellige longkanker, kleincellige longkanker, plaveiselcelkanker heeft. hoofd en nek en kanker, maagkanker, slokdarmkanker en melanoom. Omdat RAPA-201 een polyklonale T-celtherapie is die zich in vivo richt op potentiële tumorantigenen, kan RAPA-201 ook toepasbaar zijn voor de therapie van andere immuungevoelige tumoren, waaronder maar niet beperkt tot blaaskanker en niercelcarcinoom.

De eerste resultaten toonden aan dat vier van de zes melanoompatiënten reageerden op de RAPA-201-therapie, wat een reden vormde voor deze klinische fase 2b-studie die zich uitsluitend zal richten op de behandeling van PD-(L)1-refractair kwaadaardig melanoom. Het nieuwe RAPA-201-productieplatform, dat zowel een mTOR-remmer (temsirolimus) als een antikanker Th1/Tc1-polariserend middel (IFN-alfa) omvat, genereert polyklonale T-cellen met vijf belangrijke kenmerken:

1. Th1/Tc1: polarisatie naar Th1- en Tc1-subsets tegen kanker, met evenredige neerwaartse regulatie van immuunonderdrukkende Th2- en regulerende T (TREG)-subsets;
2. T Centraal Geheugen: expressie van een fenotype van het T centrale geheugen (TCM), dat de inplanting en persistentie van T-cellen bevordert voor langdurige antitumorale effecten;
3. Temsirolimus-resistentie: verwerving van temsirolimus-resistentie, wat zich vertaalt in een veelzijdig anti-apoptotisch fenotype dat de T-celfitness verbetert in de strenge omstandigheden van de micro-omgeving van de tumor; het resistente fenotype van RAPA-201 maakt ook gelijktijdige therapie met cytotoxische chemotherapie mogelijk, waaronder het carboplatine plus paclitaxel-regime dat in dit protocol wordt gebruikt of geplande combinatietherapie met tumorgerichte antilichaamgeneesmiddelconjugaten (ADC's);
4. T-celrust: verminderde T-celactivatie, zoals blijkt uit verminderde expressie van de IL-2-receptor CD25, die door T-cellen gemedieerde cytokinetoxiciteiten vermindert, zoals het cytokine-release-syndroom (CRS) dat andere vormen van T-celtherapie beperkt; En
5. Verminderde controlepunten: meerdere controlepuntremmende receptoren zijn aanzienlijk verminderd op RAPA-201-cellen (inclusief maar niet beperkt tot PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 en LAIR1), waardoor de T-celimmuniteit toeneemt in de met controlepunten gevulde, immuunonderdrukkende cellen micro-omgeving van tumoren; RAPA-201 volgt de normale regels van de immunologie, met uiteindelijke controlepuntexpressie na rijping van RAPA-201 van een TCM-fenotype naar een T-effectorgeheugenfenotype; vanwege deze biologie stellen we ons voor dat RAPA-201 gunstig zal worden opgenomen in anti-PD-(L)1-bevattende combinatieregimes.