Faza 2b terapii komórkowej RAPA-201 w leczeniu czerniaka po PD-(L)-1

Terapia guzów litych, w tym czerniaka, została zrewolucjonizowana dzięki immunoterapii, w szczególności metodom aktywującym limfocyty T układu odpornościowego w sposób poliklonalny poprzez blokowanie szlaków punktów kontrolnych, takich jak szlak PD-1/PD-L1 [PD-(L )1] przez podanie przeciwciał monoklonalnych. W tym badaniu ocenimy adopcyjny transfer komórek RAPA-201, które są poliklonalnymi komórkami T z niedoborem punktu kontrolnego, które reprezentują analogiczną, ale odrębną platformę leczenia immunoterapią w leczeniu czerniaka złośliwego opornego na leczenie anty-PD-(L )1 terapia.

RAPA-201 to produkt immunoterapeutyczny drugiej generacji składający się z epigenetycznie przeprogramowanych autologicznych limfocytów T CD4+ i CD8+ o fenotypie cytokin Th1/Tc1. RAPA-101 pierwszej generacji, wyhodowany pod kątem oporności na inhibitor mTOR, rapamycynę, wykazał działanie przeciwnowotworowe u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, bez żadnych działań niepożądanych związanych z produktem. RAPA-201 drugiej generacji, który nabył oporność na temsyrolimus, inhibitor mTOR, wytwarza się ex vivo z komórek jednojądrzastych krwi obwodowej pobranych od pacjentów chorych na raka przy użyciu aferezy w stanie stacjonarnym. RAPA-201 został oceniony pod kątem leczenia nawrotowego, opornego na leczenie szpiczaka mnogiego i uzyskał status Fast Track od FDA dla tego wskazania (NCT04176380). RAPA-201 jest obecnie oceniany pod kątem leczenia guzów litych opornych na terapię anty-PD-(L)1 (NCT05144698), u większej liczby pacjentów z rozpoznaniem niedrobnokomórkowego raka płuc, drobnokomórkowego raka płuc, płaskonabłonkowego raka płuc głowy i szyi oraz nowotwory, raka żołądka, raka przełyku i czerniaka. Ponieważ RAPA-201 jest terapią poliklonalną komórkami T, której celem są potencjalne antygeny nowotworowe in vivo, RAPA-201 może mieć również zastosowanie w terapii innych nowotworów wrażliwych na układ odpornościowy, w tym między innymi raka pęcherza moczowego i raka nerkowokomórkowego.

Wstępne wyniki wykazały, że czterech z sześciu pacjentów z czerniakiem odpowiedziało na terapię RAPA-201, co stanowi uzasadnienie dla badania klinicznego fazy 2b, które będzie skupiać się wyłącznie na leczeniu czerniaka złośliwego opornego na leczenie PD-(L)1. Nowatorska platforma produkcyjna RAPA-201, która zawiera zarówno inhibitor mTOR (temsyrolimus), jak i przeciwnowotworowy środek polaryzujący Th1/Tc1 (IFN-alfa), generuje poliklonalne komórki T o pięciu kluczowych cechach:

1. Th1/Tc1: polaryzacja na przeciwnowotworowe podzbiory Th1 i Tc1, z proporcjonalną regulacją w dół podzbiorów immunosupresyjnych Th2 i regulatorowych T (TREG);
2. Pamięć centralna T: ekspresja fenotypu pamięci centralnej T (TCM), który sprzyja wszczepianiu komórek T i utrzymywaniu się przez dłuższy czas działania przeciwnowotworowego;
3. Oporność na temsyrolimus: nabycie oporności na temsyrolimus, co przekłada się na wieloaspektowy fenotyp antyapoptotyczny, który poprawia sprawność limfocytów T w rygorystycznych warunkach mikrośrodowiska guza; oporny fenotyp RAPA-201 umożliwia także jednoczesne leczenie chemioterapią cytotoksyczną, w tym schematem karboplatyna i paklitaksel stosowanym w tym protokole lub planowaną terapią skojarzoną z koniugatami przeciwciała i leku (ADC) ukierunkowanymi na nowotwór;
4. Wyciszenie komórek T: zmniejszona aktywacja komórek T, o czym świadczy zmniejszona ekspresja receptora IL-2 CD25, co zmniejsza toksyczność cytokin za pośrednictwem komórek T, taką jak zespół uwalniania cytokin (CRS), który ogranicza inne formy terapii komórkami T; I
5. Zredukowane punkty kontrolne: receptory hamujące wiele punktów kontrolnych są znacznie zmniejszone na komórkach RAPA-201 (w tym między innymi PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 i LAIR1), co zwiększa odporność komórek T w pełnych punktów kontrolnych, immunosupresyjnych mikrośrodowisko nowotworu; RAPA-201 podlega normalnym zasadom immunologii, z ostateczną ekspresją w punkcie kontrolnym po dojrzewaniu RAPA-201 z fenotypu TCM w kierunku fenotypu pamięci efektorowej T; ze względu na tę biologię przewidujemy, że RAPA-201 zostanie korzystnie włączony do schematów skojarzonych zawierających anty-PD-(L)1.