Phase 2b de la thérapie cellulaire RAPA-201 dans le mélanome post-PD-(L)-1

Le traitement des tumeurs solides, y compris le mélanome, a été révolutionné par l'immunothérapie, en particulier par les approches qui activent les cellules T immunitaires de manière polyclonale par le blocage des voies de points de contrôle telles que la voie PD-1/PD-L1 [PD-(L )1] par administration d'anticorps monoclonaux. Dans cette étude, nous évaluerons le transfert adoptif de cellules RAPA-201, qui sont des cellules T polyclonales déficientes en points de contrôle qui représentent une plate-forme de traitement par immunothérapie analogue mais distincte pour le traitement du mélanome malin réfractaire aux anti-PD-(L )1 thérapie.

RAPA-201 est un produit d'immunothérapie de deuxième génération composé de cellules T CD4+ et CD8+ autologues reprogrammées épigénétiquement de phénotype cytokine Th1/Tc1. Le RAPA-101 de première génération, sélectionné pour sa résistance à la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, a démontré des effets antitumoraux chez les patients atteints de myélome multiple sans aucun événement indésirable lié au produit. Les RAPA-201 de deuxième génération, qui ont acquis une résistance au temsirolimus, un inhibiteur de mTOR, sont fabriqués ex vivo à partir de cellules mononucléées du sang périphérique collectées auprès de patients atteints de cancer par aphérèse à l'état d'équilibre. RAPA-201 a été évalué pour le traitement du myélome multiple récidivant et réfractaire et a obtenu le statut Fast Track de la FDA pour cette indication (NCT04176380). RAPA-201 est actuellement évalué pour le traitement des tumeurs solides réfractaires au traitement anti-PD-(L)1 (NCT05144698), avec de plus en plus de patients ayant reçu des diagnostics de cancer du poumon non à petites cellules, de cancer du poumon à petites cellules, de cancer épidermoïde. cancer de la tête et du cou, cancer gastrique, cancer de l'œsophage et mélanome. Étant donné que RAPA-201 est une thérapie par cellules T polyclonales qui cible des antigènes tumoraux potentiels in vivo, RAPA-201 peut également être applicable au traitement d'autres tumeurs immunosensibles, notamment, mais sans s'y limiter, le cancer de la vessie et le carcinome rénal.

Les premiers résultats ont démontré que quatre patients sur six atteints de mélanome ont répondu au traitement RAPA-201, justifiant ainsi cet essai clinique de phase 2b qui se concentrera exclusivement sur le traitement du mélanome malin réfractaire PD-(L)1. La nouvelle plateforme de fabrication RAPA-201, qui intègre à la fois un inhibiteur de mTOR (temsirolimus) et un agent polarisant anticancéreux Th1/Tc1 (IFN-alpha), génère des cellules T polyclonales présentant cinq caractéristiques clés :

1. Th1/Tc1 : polarisation vers les sous-ensembles anticancéreux Th1 et Tc1, avec une régulation négative proportionnelle des sous-ensembles immunosuppresseurs Th2 et T régulateurs (TREG) ;
2. Mémoire centrale T : expression d'un phénotype de mémoire centrale T (MTC), qui favorise la greffe et la persistance des lymphocytes T pour des effets antitumoraux prolongés ;
3. Résistance au temsirolimus : acquisition d'une résistance au temsirolimus, qui se traduit par un phénotype anti-apoptotique à multiples facettes qui améliore la condition physique des lymphocytes T dans les conditions rigoureuses du microenvironnement tumoral ; le phénotype résistant du RAPA-201 permet également un traitement concomitant avec une chimiothérapie cytotoxique, y compris le régime carboplatine plus paclitaxel utilisé dans ce protocole ou une thérapie combinée planifiée avec des conjugués anticorps-médicament (ADC) ciblés sur la tumeur ;
4. Quiescence des lymphocytes T : activation réduite des lymphocytes T, comme en témoigne la réduction de l'expression du récepteur IL-2 CD25, qui réduit les toxicités des cytokines médiées par les lymphocytes T, telles que le syndrome de libération des cytokines (CRS), qui limitent les autres formes de thérapie par les lymphocytes T ; et
5. Points de contrôle réduits : les récepteurs inhibiteurs de plusieurs points de contrôle sont nettement réduits sur les cellules RAPA-201 (y compris, mais sans s'y limiter, PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 et LAIR1), ce qui augmente l'immunité des lymphocytes T dans le point de contrôle rempli et immunosuppresseur. microenvironnement tumoral ; RAPA-201 suit les règles normales de l'immunologie, avec une éventuelle expression de point de contrôle après la maturation de RAPA-201 d'un phénotype TCM vers un phénotype mémoire effecteur T ; en raison de cette biologie, nous envisageons que RAPA-201 sera avantageusement incorporé dans des schémas thérapeutiques combinés contenant des anti-PD-(L)1.