Фаза 2b клеточной терапии RAPA-201 при меланоме пост-PD-(L)-1

Терапия солидных опухолей, включая меланому, произвела революцию благодаря иммунной терапии, в частности подходам, которые активируют иммунные Т-клетки поликлональным способом посредством блокады путей контрольных точек, таких как путь PD-1/PD-L1 [PD-(L )1] путем введения моноклональных антител. В этом исследовании мы оценим адаптивный перенос клеток RAPA-201, которые представляют собой поликлональные Т-клетки с дефицитом контрольных точек, которые представляют собой аналогичную, но отдельную платформу иммунотерапии для лечения злокачественной меланомы, резистентной к анти-PD-(L )1 терапия.

RAPA-201 представляет собой иммунотерапевтический препарат второго поколения, состоящий из эпигенетически перепрограммированных аутологичных CD4+ и CD8+ Т-клеток цитокинового фенотипа Th1/Tc1. RAPA-101 первого поколения, выведенный из-за устойчивости к ингибитору mTOR рапамицину, продемонстрировал противоопухолевый эффект у пациентов с множественной миеломой без каких-либо побочных эффектов, связанных с продуктом. RAPA-201 второго поколения, приобретшие устойчивость к ингибитору mTOR темсиролимусу, производятся ex vivo из мононуклеарных клеток периферической крови, собранных у онкологических больных с помощью стационарного афереза. RAPA-201 был оценен для терапии рецидивирующей, рефрактерной множественной миеломы, и FDA предоставило ему ускоренный статус по этому показанию (NCT04176380). RAPA-201 в настоящее время оценивается для терапии солидных опухолей, резистентных к терапии анти-PD-(L)1 (NCT05144698), при этом у новых пациентов диагностирован немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак. головы и шеи и рак, рак желудка, рак пищевода и меланома. Поскольку RAPA-201 представляет собой поликлональную Т-клеточную терапию, нацеленную на потенциальные опухолевые антигены in vivo, RAPA-201 также может быть применим для терапии других иммуночувствительных опухолей, включая, помимо прочего, рак мочевого пузыря и почечно-клеточный рак.

Первоначальные результаты показали, что четыре из шести пациентов с меланомой ответили на терапию RAPA-201, что дает обоснование для этого клинического исследования фазы 2b, которое будет сосредоточено исключительно на лечении рефрактерной к PD-(L)1 злокачественной меланомы. Новая производственная платформа RAPA-201, которая включает в себя как ингибитор mTOR (темсиролимус), так и противораковый поляризующий агент Th1/Tc1 (IFN-альфа), генерирует поликлональные Т-клетки с пятью ключевыми характеристиками:

1. Th1/Tc1: поляризация к противораковым подмножествам Th1 и Tc1 с соразмерным подавлением иммуносупрессивных подмножеств Th2 и регуляторного T (TREG);
2. Т-центральная память: экспрессия фенотипа Т-центральной памяти (ТЦМ), который способствует приживлению Т-клеток и их стойкости для длительного противоопухолевого эффекта;
3. Устойчивость к темсиролимусу: приобретение устойчивости к темсиролимусу, что выражается в многогранном антиапоптотическом фенотипе, который улучшает приспособленность Т-клеток в жестких условиях микроокружения опухоли; устойчивый фенотип RAPA-201 также позволяет проводить сопутствующую терапию с цитотоксической химиотерапией, включая схему карбоплатин плюс паклитаксел, используемую в этом протоколе, или плановую комбинированную терапию с конъюгатами антител, нацеленных на опухоль, с лекарственным средством (ADC);
4. Спокойствие Т-клеток: снижение активации Т-клеток, о чем свидетельствует снижение экспрессии рецептора IL-2 CD25, что снижает опосредованную Т-клетками цитокиновую токсичность, такую ​​как синдром высвобождения цитокинов (СРС), который ограничивает другие формы Т-клеточной терапии; и
5. Снижение контрольных точек: на клетках RAPA-201 заметно снижается количество ингибирующих контрольных точек рецепторов (включая, помимо прочего, PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 и LAIR1), что повышает Т-клеточный иммунитет в клетках, насыщенных контрольными точками, иммуносупрессивных. микроокружение опухоли; RAPA-201 следует обычным правилам иммунологии с возможной экспрессией контрольной точки после созревания RAPA-201 от фенотипа TCM к фенотипу эффекторной памяти T; из-за такой биологии мы полагаем, что RAPA-201 будет благоприятно включен в комбинированные схемы, содержащие анти-PD-(L)1.