Fas 2b av RAPA-201 cellterapi vid post-PD-(L)-1 melanom

Behandlingen av solida tumörer, inklusive melanom, har revolutionerats av immunterapi, i synnerhet metoder som aktiverar immun-T-celler på ett polyklonalt sätt genom blockad av checkpoint-vägar såsom PD-1/PD-L1-vägen [PD-(L )1] genom administrering av monoklonala antikroppar. I denna studie kommer vi att utvärdera adoptivöverföringen av RAPA-201-celler, som är checkpoint-deficienta polyklonala T-celler som representerar en analog men ändå distinkt behandlingsplattform för immunterapi för terapi av malignt melanom som är refraktärt mot anti-PD-(L) )1 terapi.

RAPA-201 är en andra generationens immunterapiprodukt som består av epigenetiskt omprogrammerade autologa CD4+ och CD8+ T-celler av Th1/Tc1 cytokinfenotyp. Första generationens RAPA-101, som avlats för resistens mot mTOR-hämmaren rapamycin, visade antitumöreffekter hos patienter med multipelt myelom utan några produktrelaterade biverkningar. Andra generationens RAPA-201, som har förvärvat resistens mot mTOR-hämmaren temsirolimus, tillverkas ex vivo från perifera mononukleära blodceller som samlats in från cancerpatienter med en steady-state aferes. RAPA-201 utvärderades för behandling av återfall, refraktärt multipelt myelom och beviljades Fast Track Status av FDA för denna indikation (NCT04176380). RAPA-201 utvärderas för närvarande för terapi av solida tumörer som är motståndskraftiga mot anti-PD-(L)1-terapi (NCT05144698), med insamlade patienter med diagnoser av icke-småcellig lungcancer, småcellig lungcancer, skivepitelceller huvud och nacke och cancer, magcancer, esofaguscancer och melanom. Eftersom RAPA-201 är en polyklonal T-cellsterapi som är inriktad på potentiella tumörantigener in vivo, kan RAPA-201 också vara tillämpbar för terapi av andra immunkänsliga tumörer, inklusive men inte begränsat till blåscancer och njurcellscancer.

Initiala resultat visade att fyra av sex melanompatienter svarade på RAPA-201-terapi, vilket ger en motivering för denna fas 2b kliniska prövning som enbart kommer att fokusera på behandling av PD-(L)1 refraktärt malignt melanom. Den nya RAPA-201 tillverkningsplattformen, som innehåller både en mTOR-hämmare (temsirolimus) och ett anti-cancer Th1/Tc1-polariserande medel (IFN-alfa) genererar polyklonala T-celler med fem nyckelegenskaper:

1. Th1/Tc1: polarisering till anti-cancer Th1 och Tcl undergrupper, med motsvarande nedreglering av immunsuppressiva Th2 och regulatoriska T (TREG) undergrupper;
2. T Central Memory: uttryck av en T-centralminne (TCM) fenotyp, som främjar T-celltransplantation och persistens för förlängda antitumöreffekter;
3. Temsirolimus-resistens: förvärv av temsirolimus-resistens, vilket översätts till en mångfacetterad anti-apoptotisk fenotyp som förbättrar T-cellskonditionen under de stringenta förhållandena i tumörens mikromiljö; den resistenta fenotypen av RAPA-201 tillåter också samtidig behandling med cytotoxisk kemoterapi, inklusive kuren karboplatin plus paklitaxel som används på detta protokoll eller planerad kombinationsterapi med tumörriktade antikroppsläkemedelskonjugat (ADC);
4. T-cellstillstånd: minskad T-cellsaktivering, som bevis genom minskat uttryck av IL-2-receptorn CD25, vilket minskar T-cellsförmedlade cytokintoxiciteter såsom cytokinfrisättningssyndrom (CRS) som begränsar andra former av T-cellsterapi; och
5. Minskade kontrollpunkter: multipla checkpoint-hämmande receptorer är markant reducerade på RAPA-201-celler (inklusive men inte begränsat till PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 och LAIR1), vilket ökar T-cellsimmuniteten i checkpoint-fyllda, immunsuppressiva tumörmikromiljö; RAPA-201 följer immunologins normala regler, med eventuellt kontrollpunktsuttryck efter RAPA-201-mognad från en TCM-fenotyp mot en T-effektorminnesfenotyp; på grund av denna biologi, föreställer vi oss att RAPA-201 kommer att inkorporeras positivt i anti-PD-(L)1-innehållande kombinationsregimer.