Phase 2b der RAPA-201-Zelltherapie bei Post-PD-(L)-1-Melanom

Die Therapie solider Tumoren, einschließlich Melanomen, wurde durch die Immuntherapie revolutioniert, insbesondere durch Ansätze, die Immun-T-Zellen auf polyklonale Weise durch Blockade von Checkpoint-Signalwegen wie dem PD-1/PD-L1-Signalweg [PD-(L )1] durch Verabreichung monoklonaler Antikörper. In dieser Studie werden wir den adoptiven Transfer von RAPA-201-Zellen evaluieren, bei denen es sich um Checkpoint-defiziente polyklonale T-Zellen handelt, die eine analoge, aber unterschiedliche Immuntherapie-Behandlungsplattform für die Therapie von malignen Melanomen darstellen, die refraktär gegenüber Anti-PD-(L )1 Therapie.

RAPA-201 ist ein Immuntherapieprodukt der zweiten Generation, das aus epigenetisch umprogrammierten autologen CD4+- und CD8+-T-Zellen des Th1/Tc1-Zytokin-Phänotyps besteht. RAPA-101 der ersten Generation, das auf Resistenz gegen den mTOR-Inhibitor Rapamycin gezüchtet wurde, zeigte bei Patienten mit multiplem Myelom eine Antitumorwirkung, ohne dass es zu produktbedingten Nebenwirkungen kam. RAPA-201 der zweiten Generation, das eine Resistenz gegen den mTOR-Inhibitor Temsirolimus entwickelt hat, wird ex vivo aus mononukleären Zellen des peripheren Blutes hergestellt, die von Krebspatienten mithilfe einer Steady-State-Apherese gesammelt wurden. RAPA-201 wurde für die Therapie des rezidivierten, refraktären multiplen Myeloms evaluiert und erhielt von der FDA für diese Indikation den Fast-Track-Status (NCT04176380). RAPA-201 wird derzeit für die Therapie von soliden Tumoren evaluiert, die auf eine Anti-PD-(L)1-Therapie refraktär sind (NCT05144698), wobei bei Patienten die Diagnose „nichtkleinzelliger Lungenkrebs“, „kleinzelliger Lungenkrebs“ und „Plattenepithelkarzinom“ diagnostiziert wurde Kopf- und Halskrebs, Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs und Melanom. Da es sich bei RAPA-201 um eine polyklonale T-Zelltherapie handelt, die in vivo auf potenzielle Tumorantigene abzielt, könnte RAPA-201 auch für die Therapie anderer immunempfindlicher Tumoren anwendbar sein, darunter unter anderem Blasenkrebs und Nierenzellkarzinom.

Erste Ergebnisse zeigten, dass vier von sechs Melanompatienten auf die RAPA-201-Therapie ansprachen, und lieferten damit eine Begründung für diese klinische Phase-2b-Studie, die sich ausschließlich auf die Behandlung des refraktären malignen PD-(L)1-Melanoms konzentrieren wird. Die neuartige Herstellungsplattform RAPA-201, die sowohl einen mTOR-Inhibitor (Temsirolimus) als auch ein krebshemmendes Th1/Tc1-Polarisierungsmittel (IFN-alpha) enthält, erzeugt polyklonale T-Zellen mit fünf Schlüsselmerkmalen:

1. Th1/Tc1: Polarisierung auf krebshemmende Th1- und Tc1-Untergruppen mit entsprechender Herunterregulierung der immunsuppressiven Th2- und regulatorischen T-Untergruppen (TREG);
2. T-Zentralgedächtnis: Ausdruck eines Phänotyps des T-Zentralgedächtnisses (TCM), der die Transplantation und Persistenz von T-Zellen für eine verlängerte Antitumorwirkung fördert;
3. Temsirolimus-Resistenz: Erwerb einer Temsirolimus-Resistenz, die sich in einem vielschichtigen anti-apoptotischen Phänotyp niederschlägt, der die T-Zell-Fitness unter den strengen Bedingungen der Tumormikroumgebung verbessert; Der resistente Phänotyp von RAPA-201 ermöglicht auch die gleichzeitige Therapie mit einer zytotoxischen Chemotherapie, einschließlich der in diesem Protokoll verwendeten Carboplatin plus Paclitaxel-Therapie oder einer geplanten Kombinationstherapie mit tumorzielgerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs);
4. T-Zell-Ruhe: verringerte T-Zell-Aktivierung, erkennbar an der verringerten Expression des IL-2-Rezeptors CD25, der T-Zell-vermittelte Zytokin-Toxizitäten wie das Zytokin-Release-Syndrom (CRS) reduziert, die andere Formen der T-Zell-Therapie einschränken; Und
5. Reduzierte Checkpoints: Mehrere Checkpoint-inhibitorische Rezeptoren sind auf RAPA-201-Zellen deutlich reduziert (einschließlich, aber nicht beschränkt auf PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 und LAIR1), was die T-Zell-Immunität im Checkpoint-gesättigten, immunsuppressiven System erhöht Tumor-Mikroumgebung; RAPA-201 folgt den normalen Regeln der Immunologie, mit einer eventuellen Checkpoint-Expression nach der Reifung von RAPA-201 von einem TCM-Phänotyp zu einem T-Effektor-Gedächtnis-Phänotyp; Aufgrund dieser Biologie gehen wir davon aus, dass RAPA-201 vorteilhaft in Anti-PD-(L)1-haltige Kombinationstherapien integriert werden kann.