Fase 2b da terapia celular RAPA-201 no melanoma pós-PD-(L)-1

A terapia de tumores sólidos, incluindo o melanoma, foi revolucionada pela terapia imunológica, em particular, abordagens que ativam células T imunes de maneira policlonal através do bloqueio de vias de checkpoint, como a via PD-1/PD-L1 [PD-(L )1] por administração de anticorpos monoclonais. Neste estudo, avaliaremos a transferência adotiva de células RAPA-201, que são células T policlonais deficientes em checkpoint que representam uma plataforma de tratamento de imunoterapia análoga, porém distinta, para a terapia de melanoma maligno refratário ao anti-PD-(L )1 terapia.

RAPA-201 é um produto de imunoterapia de segunda geração que consiste em células T CD4+ e CD8+ autólogas epigeneticamente reprogramadas do fenótipo da citocina Th1/Tc1. O RAPA-101 de primeira geração, criado para resistência ao inibidor de mTOR rapamicina, demonstrou efeitos antitumorais em pacientes com mieloma múltiplo sem quaisquer eventos adversos relacionados ao produto. O RAPA-201 de segunda geração, que adquiriu resistência ao inibidor de mTOR temsirolimus, é fabricado ex vivo a partir de células mononucleares do sangue periférico coletadas de pacientes com câncer por meio de aférese em estado estacionário. RAPA-201 foi avaliado para a terapia de mieloma múltiplo recidivante e refratário e recebeu o status Fast Track do FDA para esta indicação (NCT04176380). RAPA-201 está sendo avaliado atualmente para a terapia de tumores sólidos refratários à terapia anti-PD-(L)1 (NCT05144698), com pacientes acumulados com diagnóstico de câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de pequenas células, células escamosas cabeça e pescoço e câncer, câncer gástrico, câncer de esôfago e melanoma. Como o RAPA-201 é uma terapia com células T policlonais que tem como alvo potenciais antígenos tumorais in vivo, o RAPA-201 também pode ser aplicável para a terapia de outros tumores imunossensíveis, incluindo, entre outros, câncer de bexiga e carcinoma de células renais.

Os resultados iniciais demonstraram que quatro em cada seis pacientes com melanoma responderam à terapia com RAPA-201, fornecendo assim uma justificativa para este ensaio clínico de fase 2b que se concentrará exclusivamente no tratamento do melanoma maligno refratário ao PD-(L)1. A nova plataforma de fabricação RAPA-201, que incorpora um inibidor de mTOR (temsirolimus) e um agente polarizador anticâncer Th1/Tc1 (IFN-alfa) gera células T policlonais com cinco características principais:

1. Th1/Tc1: polarização para subconjuntos anticâncer Th1 e Tc1, com regulação negativa proporcional de subconjuntos imunossupressores Th2 e T reguladores (TREG);
2. Memória T Central: expressão de um fenótipo de memória T central (TCM), que promove o enxerto de células T e a persistência para efeitos antitumorais prolongados;
3. Resistência ao temsirolimus: aquisição de resistência ao temsirolimus, que se traduz em um fenótipo antiapoptótico multifacetado que melhora a aptidão das células T nas condições rigorosas do microambiente tumoral; o fenótipo resistente de RAPA-201 também permite terapia concomitante com quimioterapia citotóxica, incluindo o regime de carboplatina mais paclitaxel utilizado neste protocolo ou terapia de combinação planejada com conjugados de anticorpo-droga direcionados ao tumor (ADCs);
4. Quiescência de células T: ativação reduzida de células T, como evidência pela expressão reduzida do receptor de IL-2 CD25, que reduz a toxicidade de citocinas mediada por células T, como a síndrome de liberação de citocinas (SRC), que limita outras formas de terapia com células T; e
5. Pontos de controle reduzidos: múltiplos receptores inibitórios de pontos de controle são marcadamente reduzidos nas células RAPA-201 (incluindo, mas não se limitando a PD-1, CTLA4, TIM-3, LAG3 e LAIR1), o que aumenta a imunidade das células T no sistema imunossupressor repleto de pontos de controle. microambiente tumoral; RAPA-201 segue as regras normais de imunologia, com eventual expressão de checkpoint após a maturação de RAPA-201 de um fenótipo TCM em direção a um fenótipo de memória efetora T; devido a esta biologia, prevemos que o RAPA-201 será incorporado favoravelmente em regimes de combinação contendo anti-PD-(L)1.