Transkriptit, joissa on säilytetty H/ACA-laatikko SNORNA-sekvenssejä biomarkkereina estrogeeniriippuvuuden suhteen LUM-B: n rintakarsinoomissa (H/ACA-ER)

Tutkimuksen tausta ja perusteet Ensisijainen lähestymistapa varhaisen vaiheen estrogeenireseptori-positiivisen rintasyövän hoitoon sisältyy kasvaimen vastaisten lääkkeiden (esim. Tamoksifeeni), joka estää selektiivisesti estrogeenireseptoreita, vähentäen siten toistumisen ja syöpään liittyvää kuolkeutta. Yksilölliset vasteet hormonaaliseen terapiaan voivat kuitenkin olla hyvin vaihtelevia, etenkin luminal B: n rintasyövässä, mikä edellyttää adjuvanttikemoterapiaa joillekin potilaille huolimatta siihen liittyviin myrkyllisiin vaikutuksiin. Tavallinen lähestymistapa näiden potilaiden sopivimman hoidon määrittämiseksi riippuu kliinisen patologisista tuumoritekijöistä, joilla on kuitenkin epäoptimaalinen prognostinen ja ennustava hyödyllisyys kemoterapiaetuuksien määrittämiseksi.

Tämän rajoituksen ratkaisemiseksi on kehitetty useita multigeenitestejä ennusteen ja hoitovasteen paremmin. Tällä hetkellä estrogeenireseptoripositiivisen rintasyövän standarditesti on onkotyypin DX-rintojen toistumispistemäärä. Tämä testi perustuu valitun geeniluettelon ilmentymisen analysointiin käyttämällä parafiiniin upotettua potilaskasvaimen kudoksesta uutettua RNA: ta. Se tarjoaa toistumispistemäärän, joka kuvaa kasvainta ja ohjaa suositeltua hoitoa. Vuodesta 2021 lähtien se on ollut osa Italian luminal B -rintasyöpäpotilaiden hoidon standardia. Sen optimaalinen käyttö keskiriskipotilailla on kuitenkin määrittelemätön.

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa tunnistimme spesifisen transkriptien ryhmän, joka liittyy estrogeenivasteeseen rintarauhasten kasvaimissa. Nämä transkriptit ovat spesifisiä mRNA-isoformeja, joilla on ainutlaatuinen ominaisuus: intronit, jotka sisältävät H/ACA-laatikko SNORNA (pienen nukleolaarinen RNA) -sekvenssi. Tästä syystä nimitimme heidät Snortiksi (Snorna säilyttää tekstikirjoitukset). Näiden transkriptien ilmentyminen ei liity vain hormonireseptoritilaan (sekä estrogeeni- että progesteronireseptorit), vaan se liittyy myös merkittävästi hormonireseptoripositiivisten potilaiden eloonjäämiseen. Lisäksi osoitimme, että tutkimuksessa tunnistetut snortit ovat vuorovaikutuksessa muiden proteiinien koodaavien transkriptien kanssa, jotka osallistuvat hormonireseptorivasteen välittämiseen. Näiden transkriptien ilmentyminen liittyy rintasyöpäpotilaiden, etenkin luminal -B -kasvaimien, eloonjäämiseen, mikä tekee heistä vahvat ehdokkaat potentiaalisen "molekyylin allekirjoituksen" tunnistamiseksi, jotka liittyvät luminal B: n rintasyöpätuloksiin.

Tutkimuksen merkitys ja sen kliininen merkitys Taustalla mainitut äskettäiset löytöt paljastavat snorttien tutkimaton rooli ja niiden vuorovaikutteiset proteiinia koodaavat mRNA: t vaikuttamaan spesifisten kasvainten riippuvuuteen ydinhormonireseptoreihin. Tuloksemme viittaavat siihen, että näiden toimintojen purkaminen voi antaa luminaalisten B-kasvaimien poistua hormonaalisesta riippuvuudesta, aggressiivisemmaksi ja mahdollisesti reagoimattomaksi anti-estrogeeniterapiaan.

Koska estrogeeniriippuvaisia ​​luminaalisia B-kasvaimia kehittää joskus ominaisuuksia, jotka mahdollistavat niiden voittamisen hormonaalisen riippuvuuden, mikä tekee niistä resistenttejä antiestrogeeniterapialle, tämän uuden "molekyylin allekirjoituksen" tutkiminen ja nämä uudet sytoplasmiset transkriptit ovat lupaavia. Ehdotamme, että vertaamalla niitä onkotyyppiseen DX-testiin arvioidaksesi, voiko näiden RNA: ien tutkiminen lisätä hyödyllisiä oivalluksia potilaiden tunnistamiseksi, jotka todennäköisesti reagoivat hyvin anti-estrogeenikäsittelyihin (esim. Onkotyypin DX-pistemäärän luokiteltuja keskipisteiksi). Jos nämä uudet biomarkkerit voivat validoitua, ne voivat johtaa nykyisten kliinisten molekyylikokeiden parantamiseen ja parantamiseen.

Ehdotettu tutkimus edustaa merkittävää innovaatiota biomarkkereiden alalla, koska tämän uuden RNA: n luokan (SNROTS) roolia ei ole koskaan tutkittu perusteellisesti, ja perinteiset RNA-Seq-analyysit ovat täysin huomioimatta geeneihin perustuen (johtuen molekyyliominaisuuksista liittyvät liittyvät liittyvät liittyvät heidän lokalisointiin, transkriptioon ja Snorna -geenien kypsymiseen). Snorttien roolia geeniekspression ja ihmisen sairauksien säätelyssä on edelleen tutkimaton kenttä, eikä niiden diagnostista ja ennustavaa merkitystä ole aiemmin otettu huomioon.

Aiheesta jo tiedetään ensisijainen lähestymistapa estrogeenireseptori-positiivisen rintasyövän hoitoon sisältyy estrogeenireseptorien estäjien käyttäminen. Yksilölliset vasteet hormonaaliseen terapiaan voivat kuitenkin olla hyvin vaihtelevia, etenkin luminal B: n rintasyövässä, mikä edellyttää adjuvanttista kemoterapiaa joillekin potilaille. Näiden potilaiden sopivimman hoidon määrittämiseksi estrogeenireseptori-positiivisen rintasyövän edullinen testi on onkotyypin DX-rintojen toistumispiste. Tämä testi tarjoaa toistumispistemäärän, joka on ominaista kasvain- ja ohjaaja hoitosuosituksia. Vaikka sen optimaalinen käyttö keskiriskipotilailla on validoitu, se pysyy määrittelemättä.

Se, mitä tutkimuksessa voisi lisätä, tämän projektin tavoitteena on määritellä innovatiiviset lähestymistavat luminaalisten B -potilaiden tarkemmin profiloimiseksi, jotka ovat saattaneet kehittää hormonaalisen riippumattomuuden mekanismeja, jotka usein poistuvat havaitsemisesta tavanomaisilla testillä. Siksi tämän tutkimuksen tulokset voisivat vaikuttaa potilaiden tunnistamiseen, jotka eivät reagoi estrogeenireseptori-kohdennetuihin hoitomuotoihin. Tämä antaisi potilaille mahdollisuuden hyötyä tarkoituksenmukaisemmista ja siten aggressiivisemmista hoidosta, samanlainen kuin onkotyyppisen DX-testin tunnistamille korkean varausten riskipotilaille.