Transcriptions avec des séquences de snorna H / ACA conservées comme biomarqueurs pour la dépendance aux œstrogènes dans les carcinomes du sein LUM-B (H/ACA-ER)

Contexte et justification de l'étude L'approche principale du traitement du cancer du sein des récepteurs des œstrogènes à un stade précoce implique l'utilisation de médicaments antitumoraux (par exemple, le tamoxifène) qui inhibent sélectivement les récepteurs des œstrogènes, réduisant ainsi le risque de récurrence et de mortalité liée au cancer. Cependant, les réponses individuelles à l'hormonothérapie peuvent être très variables, en particulier dans le cancer du sein luminal B, nécessitant une chimiothérapie adjuvante pour certains patientes malgré ses effets toxiques associés. L'approche standard pour déterminer la thérapie la plus appropriée pour ces patients repose sur des facteurs tumoraux cliniques-pathologiques, qui, cependant, ont une utilité pronostique et prédictive sous-optimale pour déterminer les avantages de la chimiothérapie.

Pour surmonter cette limitation, plusieurs tests multigènes ont été développés pour mieux stratifier le pronostic et la réponse au traitement. Actuellement, le test standard pour le cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes est le score de récidive du sein oncotype DX. Ce test est basé sur l'analyse de l'expression d'une liste sélectionnée de gènes à l'aide d'ARN extrait du tissu tumoral du patient enragée de paraffine. Il fournit un score de récidive qui caractérise la tumeur et guide la thérapie recommandée. Depuis 2021, il fait partie de la norme de soins pour les patientes atteintes d'un cancer du sein Luminal B en Italie. Cependant, son utilisation optimale chez les patients à risque intermédiaire reste non définie.

Dans une étude récemment publiée, nous avons identifié un groupe spécifique de transcrits associés à la réponse aux œstrogènes dans les tumeurs des glaces mammaires. Ces transcriptions sont des isoformes d'ARNm spécifiques qui présentent une caractéristique unique: des introns contenant la séquence de snoN de boîte H / ACA (petit ARN nucléolaire). Pour cette raison, nous les avons nommés SNORT (SNORNA conserve des transcriptions). L'expression de ces transcrits est non seulement associée à l'état des récepteurs hormonaux (à la fois les récepteurs des œstrogènes et de la progestérone) mais est également significativement lié à la survie des patients hormone récepteurs positifs. En outre, nous avons montré que les graisses identifiées dans l'étude interagissent avec d'autres transcrits de codage des protéines impliqués dans la médiation de la réponse des récepteurs hormonaux. L'expression de ces transcriptions est associée à la survie des patientes atteintes d'un cancer du sein, en particulier celles atteints de tumeurs B luminale, ce qui en fait de forts candidats pour identifier une "signature moléculaire" potentielle associée aux résultats du cancer du sein luminal B.

Importance de l'étude et de sa pertinence clinique Les découvertes récentes mentionnées dans le contexte révèlent un rôle inexploré des renifles et de leurs ARNm codant pour les protéines en interaction pour influencer la dépendance de tumeurs spécifiques à l'égard des récepteurs hormonaux nucléaires. Nos résultats suggèrent que la déréglementation de ces fonctions peut permettre aux tumeurs B luminales d'échapper à la dépendance hormonale, devenant plus agressive et potentiellement insensible à la thérapie anti-œstrogène.

Étant donné que les tumeurs Luminal B dépendantes des œstrogènes développent parfois des caractéristiques leur permettant de surmonter la dépendance hormonale, ce qui les rend résistants au traitement anti-œstrogène, étudiant cette nouvelle "signature moléculaire" et ces nouveaux transcrits cytoplasmiques semble prometteur. Nous proposons de les comparer avec le test oncotype DX pour évaluer si l'étude de ces ARN peut ajouter des informations utiles pour identifier les patients qui ne répondent probablement pas aux traitements anti-œstrogènes (par exemple, ceux classés comme risque intermédiaire par le score DX oncotype). S'ils sont validés, ces nouveaux biomarqueurs pourraient conduire à l'amélioration et au raffinement des tests moléculaires cliniques actuels.

L'étude proposée représenterait une innovation importante dans le domaine des biomarqueurs, car le rôle de cette nouvelle classe d'ARN (SNORS) n'a jamais été étudié en profondeur et est entièrement ignoré par les analyses traditionnelles d'ARN-seq basées sur les gènes (en raison des caractéristiques moléculaires liées liées à l'ARN-Seq basées sur les gènes (en raison des caractéristiques moléculaires liées liées à l'ARN-Seq basées sur les gènes (en raison des caractéristiques moléculaires liées liées à leur localisation, à la transcription et à la maturation des gènes de snoRna). Le rôle des graisses dans la régulation de l'expression des gènes et des maladies humaines reste un domaine inexploré, et leur signification diagnostique et prédictive n'a pas été prise en compte auparavant.

Ce que l'on sait déjà sur le sujet L'approche principale du traitement du cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes implique d'utiliser des inhibiteurs des récepteurs des œstrogènes. Cependant, les réponses individuelles à l'hormonothérapie peuvent être très variables, en particulier dans le cancer du sein luminal B, nécessitant une chimiothérapie adjuvante pour certains patientes. Pour déterminer la thérapie la plus appropriée pour ces patientes, le test préféré pour le cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes est le score de récidive du sein oncotype DX. Ce test fournit un score de récidive qui caractérise la tumeur et guide les recommandations de traitement. Bien que validée, son utilisation optimale chez les patients à risque intermédiaire reste non définie.

Ce que l'étude pourrait ajouter ce projet vise à définir des approches innovantes pour un profilage plus précis des patients luminaux B qui peuvent avoir développé des mécanismes d'indépendance hormonale qui échappent souvent à la détection par des tests conventionnels. Ainsi, les résultats de cette étude pourraient contribuer à identifier les patients qui ne répondent pas aux thérapies ciblées par les récepteurs des œstrogènes. Cela permettrait aux patients de bénéficier d'un traitement plus approprié, et donc plus agressif, similaire à celui offert aux patients à risque élevé de récurrence identifiés par le test oncotype DX.