Trascrizioni con sequenze di snorna H/ACA mantenute come biomarcatori per la dipendenza da estrogeni nei carcinomi mammeri Lum-B (H/ACA-ER)

Background e logica dello studio L'approccio primario al trattamento del carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni in stadio prevede l'uso di farmaci antitumorali (ad esempio tamoxifene) che inibiscono selettivamente i recettori degli estrogeni, riducendo così il rischio di ricorrenza e mortalità legata al cancro. Tuttavia, le risposte individuali alla terapia ormonale possono essere altamente variabili, in particolare nel carcinoma mammario B luminale, che richiede la chemioterapia adiuvante per alcuni pazienti nonostante i suoi effetti tossici associati. L'approccio standard per determinare la terapia più appropriata per questi pazienti si basa su fattori tumorali clinici-patologici, che, tuttavia, hanno un'utilità prognostica e predittiva non ottimale per determinare i benefici della chemioterapia.

Per superare questa limitazione, sono stati sviluppati diversi test multigene per stratificare meglio la prognosi e la risposta al trattamento. Attualmente, il test standard per il carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni è il punteggio di recidiva del seno DX Oncotype. Questo test si basa sull'analisi dell'espressione di un elenco selezionato di geni usando l'RNA estratto dal tessuto tumorale del paziente incorporato in paraffina. Fornisce un punteggio di ricorrenza che caratterizza il tumore e guida la terapia raccomandata. Dal 2021, fa parte dello standard di cura per i pazienti con carcinoma mammario luminale in Italia. Tuttavia, il suo uso ottimale nei pazienti a rischio intermedio rimane indefinito.

In uno studio recentemente pubblicato, abbiamo identificato un gruppo specifico di trascrizioni associate alla risposta agli estrogeni nei tumori delle ghiandole mammarie. Queste trascrizioni sono isoforme di mRNA specifiche che presentano una caratteristica unica: introni contenenti la sequenza H/ACA Box Snorno (rNA di piccolo nucleolare). Per questo motivo, li abbiamo chiamati Snort (Snorno trattiene le trascrizioni). L'espressione di queste trascrizioni non è solo associata allo stato del recettore ormonale (sia i recettori degli estrogeni che del progesterone), ma è anche significativamente legata alla sopravvivenza dei pazienti positivi al recettore ormonale. Inoltre, abbiamo dimostrato che gli sbalzi identificati nello studio interagiscono con altre trascrizioni di codifica delle proteine ​​coinvolte nella mediazione della risposta del recettore ormonale. L'espressione di queste trascrizioni è associata alla sopravvivenza dei pazienti con carcinoma mammario, in particolare quelli con tumori B luminali, rendendoli candidati forti per identificare una potenziale "firma molecolare" associata agli esiti luminali del carcinoma mammario B.

Importanza dello studio e della sua rilevanza clinica Le recenti scoperte menzionate in background rivelano un ruolo inesplorato degli snort e i loro mRNA interagenti con codifica per proteine ​​nell'influenzare la dipendenza di tumori specifici dai recettori degli ormoni nucleari. I nostri risultati suggeriscono che la deregolamentazione di queste funzioni può consentire ai tumori luminali di B di sfuggire alla dipendenza ormonale, diventando più aggressiva e potenzialmente non rispondente alla terapia anti-estrogeni.

Poiché i tumori luminali B dipendenti dagli estrogeni a volte sviluppano caratteristiche che consentono di superare la dipendenza ormonale, rendendoli resistenti alla terapia anti-estrogenica, studiando questa nuova "firma molecolare" e queste nuove trascrizioni citoplasmatiche sembrano promettenti. Proponiamo di confrontarli con il test DX di Oncotype per valutare se lo studio di questi RNA può aggiungere utili approfondimenti per identificare i pazienti che improbabili rispondano bene ai trattamenti anti-estrogeni (ad esempio, quelli classificati come a rischio intermedio dal punteggio DX Oncotype). Se validati, questi nuovi biomarcatori potrebbero portare al miglioramento e al perfezionamento degli attuali test molecolari clinici.

Lo studio proposto rappresenterebbe una significativa innovazione nel campo dei biomarcatori, poiché il ruolo di questa nuova classe di RNA (Snorts) non è mai stato studiato a fondo ed è completamente trascurato dalle tradizionali analisi RNA-Seq basate sui geni (a causa di caratteristiche molecolari correlate alla loro localizzazione, trascrizione e maturazione dei geni snorno). Il ruolo degli sbalzi nella regolazione dell'espressione genica e delle malattie umane rimane un campo inesplorato e il loro significato diagnostico e predittivo non è stato precedentemente considerato.

Ciò che è già noto sull'argomento L'approccio primario al trattamento del carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni comporta l'uso di inibitori del recettore degli estrogeni. Tuttavia, le risposte individuali alla terapia ormonale possono essere altamente variabili, in particolare nel carcinoma mammario B luminale, che richiede la chemioterapia adiuvante per alcuni pazienti. Per determinare la terapia più appropriata per questi pazienti, il test preferito per il carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni è il punteggio di recidiva del seno DX Oncotype. Questo test fornisce un punteggio di ricorrenza che caratterizza le raccomandazioni sul trattamento del tumore e guida. Sebbene validato, il suo uso ottimale nei pazienti a rischio intermedio rimane indefinito.

Ciò che lo studio potrebbe aggiungere questo progetto mira a definire approcci innovativi per una profilazione più precisa dei pazienti luminali B che potrebbero aver sviluppato meccanismi di indipendenza ormonale che spesso sfuggono al rilevamento da parte di test convenzionali. Pertanto, i risultati di questo studio potrebbero contribuire all'identificazione dei pazienti che non rispondono alle terapie mirate al recettore degli estrogeni. Ciò consentirebbe ai pazienti di beneficiare di un trattamento più appropriato, e quindi più aggressivo, simile a quello offerto a pazienti ad alto rischio identificati dal test DX Oncotype.