Transkripter med tilbageholdt H/ACA-boks Snorna-sekvenser som biomarkører for østrogenafhængighed i Lum-B-brystkarcinomer (H/ACA-ER)

BAGGRUND OG BEGRÆNSNING AF STUDIEN Den primære tilgang til behandling af østrogenreceptor-positiv brystkræft i det tidlige stadium involverer brugen af ​​antitumorlægemidler (f.eks. Tamoxifen), der selektivt hæmmer østrogenreceptorer, hvilket reducerer risikoen for tilbagefald og kræftrelateret dødelighed. Imidlertid kan individuelle reaktioner på hormonbehandling være meget variabel, især i luminal B -brystkræft, hvilket kræver adjuvans kemoterapi for nogle patienter på trods af de tilknyttede toksiske virkninger. Standardmetoden til bestemmelse af den mest passende terapi for disse patienter er afhængig af klinisk-patologiske tumorfaktorer, som imidlertid har suboptimal prognostisk og forudsigelig anvendelighed til at bestemme kemoterapi-fordele.

For at overvinde denne begrænsning er der udviklet flere multigene -tests til bedre at stratificere prognose og behandlingsrespons. I øjeblikket er standardtesten for østrogenreceptor-positiv brystkræft den onkotype DX-brystsgange. Denne test er baseret på analyse af ekspressionen af ​​en valgt liste over gener ved anvendelse af RNA ekstraheret fra paraffinindlejret patienttumorvæv. Det giver en gentagelsesscore, der kendetegner tumoren og styrer den anbefalede terapi. Siden 2021 har det været en del af standarden for pleje af luminal B brystkræftpatienter i Italien. Imidlertid forbliver dens optimale anvendelse hos patienter med mellemrisiko ikke defineret.

I en for nylig offentliggjort undersøgelse identificerede vi en specifik gruppe af transkripter forbundet med østrogenrespons i brystkirtelsvulster. Disse transkripter er specifikke mRNA-isoformer, der udviser en unik funktion: introner, der indeholder H/ACA-boksen Snorna (små-nucleolar RNA) -sekvens. Af denne grund navngav vi dem Snort (Snorna beholder transkripter). Ekspressionen af ​​disse transkripter er ikke kun forbundet med hormonreceptorstatus (både østrogen- og progesteronreceptorer), men er også signifikant knyttet til overlevelsen af ​​hormonreceptorpositive patienter. Endvidere viste vi, at de snorts, der blev identificeret i undersøgelsen, interagerer med andre proteinkodende transkripter involveret i formidling af hormonreceptorresponsen. Ekspressionen af ​​disse transkripter er forbundet med overlevelse af brystkræftpatienter, især dem med luminale B -tumorer, hvilket gør dem til stærke kandidater til at identificere en potentiel "molekylær signatur" forbundet med luminal B -brystkræftresultater.

Betydningen af ​​undersøgelsen og dens kliniske relevans De nylige opdagelser, der er nævnt i baggrunden, afslører en uudforsket rolle af Snorts og deres interagerende proteinkodende mRNA'er til at påvirke afhængigheden af ​​specifikke tumorer på nukleare hormonreceptorer. Vores fund antyder, at deregulering af disse funktioner kan give luminale B-tumorer mulighed for at undslippe hormonel afhængighed og blive mere aggressiv og potentielt ikke reagerer på anti-østrogenbehandling.

Da østrogenafhængige luminale B-tumorer undertiden udvikler egenskaber, der gør det muligt for dem at overvinde hormonel afhængighed, hvilket gør dem resistente over for anti-østrogenbehandling, synes at studere denne nye "molekylære signatur" og disse nye cytoplasmatiske transkripter synes lovende. Vi foreslår at sammenligne dem med Oncotype DX-testen for at evaluere, om undersøgelse af disse RNA'er kan tilføje nyttig indsigt til at identificere patienter, der usandsynligt kan reagere godt på anti-østrogenbehandlinger (f.eks. De, der er klassificeret som mellemrisiko af Oncotype DX-score). Hvis de validerede, kan disse nye biomarkører føre til forbedring og forfining af aktuelle kliniske molekylære tests.

Den foreslåede undersøgelse ville repræsentere en betydelig innovation inden for biomarkører, da rollen som denne nye klasse af RNA'er (Snorts) aldrig er blevet grundigt undersøgt og overses helt af traditionelle RNA-seq-analyser baseret på gener (på grund af molekylære egenskaber relateret relateret til relateret til deres lokalisering, transkription og modning af snorna -gener). Snorts rolle i reguleringen af ​​genekspression og menneskelige sygdomme er stadig et uudforsket felt, og deres diagnostiske og forudsigelige betydning er ikke tidligere blevet overvejet.

Hvad der allerede er kendt om emnet Den primære tilgang til behandling af østrogenreceptor-positiv brystkræft involverer anvendelse af østrogenreceptorinhibitorer. Imidlertid kan individuelle reaktioner på hormonbehandling være meget variabel, især i luminal B -brystkræft, hvilket nødvendiggør adjuvans kemoterapi for nogle patienter. For at bestemme den mest passende terapi for disse patienter er den foretrukne test for østrogenreceptor-positiv brystkræft den onkotype DX-brystsgange. Denne test giver en gentagelsesscore, der kendetegner tumor- og vejledningsanbefalinger. Selvom det er valideret, forbliver dens optimale anvendelse hos patienter med mellemrisiko ikke defineret.

Hvad undersøgelsen kunne tilføje dette projekt har til formål at definere innovative tilgange til mere præcis profilering af luminale B -patienter, der muligvis har udviklet mekanismer for hormonel uafhængighed, der ofte undgår detektion af konventionelle tests. Således kunne resultaterne af denne undersøgelse bidrage til at identificere patienter, der ikke reagerer på østrogenreceptormålrettede terapier. Dette ville gøre det muligt for patienter at drage fordel af mere passende og derfor mere aggressiv behandling, der ligner den, der tilbydes til patienter med høj revision, identificeret ved onkotype DX-testen.